阿法替尼说明书

【阿法替尼药品说明】

商品名称:Gilotrif

通用名称:阿法替尼/妥复克

英文名称:Afatinib

汉语拼音：Afatinipian

生产厂家名:勃林格殷格翰

【阿法替尼适应症】

阿法替尼（妥复克）适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

【阿法替尼用法用量】

阿法替尼GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用（妥复克）GILOTRIF。

【阿法替尼不良反应】

阿法替尼最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。阿法替尼（妥复克）最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。【阿法替尼注意事项】

（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。

（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。

（3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。

（4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。

（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。

（6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。【阿法替尼规格】40mg*28片/盒

【阿法替尼药效及药代动力学】

阿法替尼（妥复克）是一种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体

2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明，与安慰剂最佳支持治疗相比，阿法替尼最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究（LUX-LUNG2）结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61%）患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。

它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研

究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果，20%的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例显示EGFR第19外显子的缺失，该突变类

型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2

具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据，该药在2008年2

月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心Ⅲ期临床试验，研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC，这

将为NSCLC患者带来一种可能性。

【阿法替尼作用机制】

阿法替尼（妥复克）为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。

于癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或

运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。【阿法替尼审批和使用】

基于在临床研究的取得突破性疗效结果，阿法替尼（妥复克）早前被纳入美国食品及药物管理局（FDA）优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚

无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。

阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺

癌（NSCLC）患者。[1]

欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼台湾称（妥复克）药物上市。

【阿法替尼主要研究发展】

肺癌

LUX-Lung临床研究计划，现正探讨阿法替尼（妥复克）用于中晚期非小细胞肺癌

患者的疗效。两个关键性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)为至今最大、最有力和最贯彻始终的临床注册研究计划，针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年，LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出，而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。

美国临床肿瘤医学会（ASCO）官方年会发表的数据证明，病人经过崭新试验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间，其肿瘤才恢复生长，相反那些接受化学治疗 (吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)的病人，不到六个月后肿瘤便复发。经过独立审查的肿瘤评估数据显示，阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月，

相比化疗的PFS只有5.6个月更为优胜。此外，接受阿法替尼治疗的病人，接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化，而接受化疗的病人却只有2%维持这个状况。

作为LUX-Lung临床研究计划一部分，现时其有八项研究同时进行中，研究项目的设计皆以分析“阿法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效（包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者）为目标。

【阿法替尼与其他癌症】

阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的晚期临床试验。【阿法替尼疗效和安全性】

LUX-Lung 3与LUX-Lung 6是多中心临床试验、随机化及开放标示的第三期研究，旨在比较“阿法替尼”和化疗(分别为培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin 和吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)，用作一线治疗患上中晚期转移性、因EGFR突变的非小细胞肺癌患者

这些关键性的第三期研究提出有力证据显示阿法替尼相对传统化疗(分别为培美曲塞/顺铂和吉西他滨/ 顺铂)，疗效更加卓越。此外，两份研究报告一致证明“阿法替尼”的疗效和安全性，进一步增强大家对研究成果的信心。

阿法替尼（Giotrif，Afatinib),勃林格殷格翰的阿法替尼（Giotrif，afatinib)虽是短效药物，但却是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后肺癌患者的药物。Ⅱb/Ⅲ期试验结果显示，585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCL患者服用Afatinib后无进展生存期比安慰剂延长，分别为3.3个月和1.1个月；不过整体存活率却分别为10.8个月和12个月，这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。因此，勃林格殷格翰目前正在对Giotrif治疗EGFR突变亚群患者进行两项Ⅲ期试验。

【阿法替尼- FDA批准】

2013年7月12日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，已批准将Gilotrif(阿法替尼)用于治疗在伴随诊断检测(therascreen EGFR RGQ PCR试剂盒)中发现有表皮生长

因子(EGFR)外显子19删除或外显子21 L858R取代基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Gilotrif是一种酪氨酸激酶抑制剂，可阻断促进癌细胞发育的蛋白质。

在一项纳入345例EGFR突变性转移性NSCLC患者的临床研究中，明确了Gilotrif 的安全性和有效性。将受试者随机分组，给予Gilotrif或不超过6个周期的培美曲塞加顺铂治疗。结果显示，接受Gilotrif治疗者的无进展生存期较接受化疗者延长了4.2个月。两组总生存期未见统计学差异。

此外，与接受标准化疗方案的患者相比，使用阿法替尼（妥复克）的患者的肺癌症状和生活质量也获得了改善。

（Afatinib）肺癌新药

肿瘤治疗药物的研发一直是医药行业的热点。每年都有新型抗癌药物进入人们视野，给全球癌症患者带来更多希望。

在6月4～8日召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，勃林格殷格翰公司公布其在研的新一代化合物阿法替尼的最新数据表明：阿法替尼在头颈癌的治疗中至少与西妥昔单抗同样有效，且安全性相当；这些数据还再次证实了阿法替尼在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌中的疗效。复发性头颈癌预后极差，针对晚期头颈癌患者的治疗药物。研究数据显示，阿法替尼可使22%的头颈癌患者瘤体缩小（称为“部分缓解”），而接受西妥昔单抗治疗者仅为13%。证实口服的EGFR靶向治疗药物阿法替尼对头颈癌有较好疗效，有望成为一种极具潜力的治疗选择。此外，来自LUX-Lung-2研究的数据显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者(61%)在接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小；接受阿法替尼治疗的伴有常见突变类型的患者发生肿瘤进展较晚(中位数约为14个月)、存活期较长(中位数为2年)。研究结果再次证实了阿法替尼在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显著的抗肿瘤活性。

阿法替尼是以表皮生长因子受体(EGFR/HER1)和人类表皮受体2(HER2)受体酪氨酸激酶为治疗靶位的新一代小分子药物。其可以不可逆地与相应受体结合从而发挥作用，这是阿法替尼的独特之处在于，也是现有同类药物所不具备的特性。

阿法替尼是勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，口服有效。用荷瘤小鼠进行的研究显示，本品对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA—MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK—OV-3的生长具有强效持久的抑制作用。

【阿法替尼- 关于肺癌】

肺癌是在全球范围内最为常见和最为致命的一种癌症，每年的新发病例数达到160万。由于肺癌预后较差，每年由肺癌而导致死亡的人数达到138万。总体而言，肺癌死亡人数占到所有癌症死亡人数18%。肺癌约占所有新发癌症的13%，吸烟是肺癌的主要病因。

男性肺癌的发生率高于女性，肺癌并不仅仅是一种疾病，研究显示，肺癌包括许多种不同的类型，不同类型的肺癌需要给予特定的治疗方法。肺癌的一种特定亚型能够通过EGFR（ErbB受体家族成员）突变检测进行判断。这些患者也是在临床试验中能够从（妥复克）阿法替尼治疗中获益最多的人群。

【本文由@香港华特药房编辑】

香港华特药房药房是经香港政府医药卫生署注册成立的香港大药房，长期专注于重大慢性肿瘤疾病领域的新药、特药、罕见病药品进出口业务。提供专科药物、处方药物、非处方药物、药物配置、药物注射以及各类非住院患者的药物分发、咨询、配送等各项服务。

阿法替尼中文说明书

【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，2013年【类别】激酶抑制剂【分子式】C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR 【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。 40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。 30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。 20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。 【适应症和用法】 EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。使用限制：目前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其他EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。 【用法用量】 病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。 推荐剂量： 口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。 患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）： 推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。

用药时间：饭前1小时或餐后2小时。 在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。 出现副反应时的剂量调整： 出现任何如下副反应，请立即停止用药： ?3级或者更高级别的副作用 ?2级或更高级别腹泻；也可以在服用抑制腹泻药物的同时，持续坚持2天或两天以上 ?持续超过7天或难以忍受的皮肤反应 ?2级或者更高级的肾损伤 当副作用降为1级或者回到基准线水平或者患者恢复正常状态时，恢复给药；但是剂量需要减少，如比原剂量减少10毫克/次/天。 以下情况，永久停止阿法替尼: ?威胁生命的大疱，水疱以及皮肤脱落损伤 ?间质性肺病 ?严重的药源性肝损伤 ?长期溃疡性角膜炎 ?心脏左心室功能紊乱 ?当剂量为20毫克/天时，仍然出现严重的副作用 药物相互作用时的剂量调整： P-gp抑制剂：当使用P-gp抑制剂时，阿法替尼每天剂量减少10毫克。停止使用P-gp抑制剂后，恢复到正常的剂量。 P-gp诱导物：当使用P-gp诱导剂时，阿法替尼每天剂量增加10毫克。停止使用P-gp诱导剂2-3天后，恢复到正常的剂量。 【禁忌症】无。 【警告和注意事项】 腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给阿法替尼。 大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给阿法替尼。

阿法替尼完整版说明书中文

阿法替尼完整版说明书中文 阿法替尼是用于一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换。阿法替尼已经在全球70多个国家获批用于治疗EGFR基因突变检测呈阳性的非小细胞。早在几年前，印度市场上就已经有了德国勃林格殷格翰公司研发的阿法替尼和印度本地药厂生产的卡布宁阿法替尼(微信yky081)，印度阿法替尼的品牌有Lucifa，Afatib等，卡布宁阿法替尼Afatib使用人群较为广泛。 使用限制：肿瘤中有其他EGFR突变的患者尚未确定安全性和有效性。治疗转移性鳞状NSCLC患者铂类化疗后进展。 成人服用方法：至少在餐前1小时或餐后2小时内空腹。每日一次40mg直至疾病进展或不能耐受。严重肾功能不全（CrCl15-29mL/min）：每日30mg。伴随的P-gp抑制剂：如果不能耐受阿法替尼的每日剂量减少10mg;停用抑制剂后恢复以前的剂量。伴随P-gp诱导剂：阿法替尼每日剂量增加10mg，可耐受;停止诱导剂2-3天后恢复以前的剂量。剂量修改：见完整的标签。 注意事项：严重的药物性肝损伤，持续性溃疡性角膜炎，有症状的左心室功能不全，或严重/难以忍受的不良反应（剂量为20mg/dl）时，永久停止生命危险性大疱，起泡或剥脱性皮肤病变，天）。长期腹泻≥2级持续≥2连续持续≥2天，在评估可疑ILD，肾功能不全≥2级或肝功能恶化时，服用止泻药，皮肤反应持续≥2级（持续>7天）或不能耐受。角膜炎，溃疡性角膜炎或严重干眼症史。在治疗期间定期获取LFT。严重的肾脏或肝脏损害;监测和调整剂量（见成人）。胚胎毒性。怀孕（避免）。具有生殖潜力的女性应该在治疗过程中使用有效的避孕药，并且在最终给药后至少2周。哺乳母亲：不建议（在最终剂量之后和2周内）。 阿法替尼可能与其他药物产生相互作用。例如，利托那韦，环孢素A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，奈非那韦，沙奎那韦，胺碘酮，P-gp诱导剂（例如，利福平，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，圣约翰草等）。 药理学类别：酪氨酸激酶抑制剂。

阿法替尼中文说明书

阿法替尼中文说明 书

【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，【类别】激酶抑制剂【分子式】 C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。 40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。 30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。 20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。

【适应症和用法】 EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。使用限制：当前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其它EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。 【用法用量】 病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。 推荐剂量： 口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。 患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）： 推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。 用药时间：饭前1小时或餐后2小时。 在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。

Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展

·综述·Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展 Progress in the therapy of afatinib for non-small cell lung cancer 王允芬宋勇 【关键词】非小细胞肺癌；阿法替尼；靶向治疗 中图法分类号：R743．2文献标识码：A 肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤导致死亡的首要原因［1］。分子靶向是治疗肺癌的重要手段之一［2］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是受体酪氨酸激酶家族中的一员，在上皮源性的多种肿瘤上皮细胞内EGFR 都有较高的表达［3］。既往多种研究结果显示，阻断EGFR可抑制肿瘤生长，所以EGFR是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点之一。EGFR TKIs是最先被应用于临床靶向治疗（targeted therapy）的抗肿瘤药物之一［4］。它选择性的作用于肿瘤细胞，因而没有化疗药物通常所带来的骨髓抑制、脱发、肾功能损害等毒副作用［5］。但应用此类药物后，随着时间的推移最终会导致获得性耐药［6］。目前的研究证实不可逆性双重EGFR-HER2阻滞剂BIBW-2992（afatinib，阿法替尼）能够克服肺癌治疗中这种获得性耐药，现对阿法替尼的分子作用机制，抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。 一、HER家族 酪氨酸激酶受体EGFR家族，也被称为人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）或者ErbB家族，它由HER1/ErbB1即EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ ErbB4组成。EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，其结构分为：胞外配体结合区，跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内区域。当配体（EGF、TGF-α等）与受体胞外结合后EGFR被活化，EGFR单体之间或EGFR与ErbB家族其他成员之间形成同源或异源二聚体。随后，EGFR胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸的自身磷酸化，从而引起下游信号通路如PI3K/AKt和Ras/ Raf/MAP激酶通路等的活化［7］。这些与癌细胞存活和生存有关的信号转导通路的活化，最终会导致癌细胞异常增生和转移。 EGFR在激酶部分包含了激活突变位点（外显子18－21），这些突变位点最初对吉非替尼治疗有明显的反应。EGFR包含了19外显子的缺失突变（del19）和21外显子的替换突变（L858R），或者一些像G719S、L861Q等不常见的突变。这些突变能够在缺乏配体的状态下增强激酶的结构活性，进而能够打破激酶激活和非激活的平衡状态，使平衡向激活状态倾斜［8］。激活突变作用于酪氨酸激酶受体（TKIs）类似于超敏反应，因为它只是降低了ATP与EGFR的结合亲和力，进而增强了阻滞剂的竞争结合力，所以其作用不能被单克隆抗体阻断。 在HER家族信号转导的过程中，受体二聚体化是重要的一步。胞内的酪氨酸残基的磷酸转移导致调节细胞进程如细胞增殖等的下游信号的活化。对HER家族信号反应的持续时间取决于特定的HER二聚体的形态［9］。例如，异源二聚体受体相对于同源二聚体来说对细胞有丝分裂和转化有更强的作用。 鉴于EGFR在非小细胞肺癌中的重要性，目前已经成功研发了几种针对EGFR特定靶点的药物，包括结合胞内酪氨酸激酶的TKIs（如厄洛替尼、吉非替尼）和直接作用于胞外受体的单克隆抗 DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-6902．2012．04．017 基金项目：江苏省自然科学基金（BK2011658） 作者单位：210002江苏南京，南京军区南京总医院南方医科大学南京临床学院呼吸科 通讯作者：宋勇，E-mail：yong_song6310@yahoo．com

吉泰瑞(R)(阿法替尼)序贯奥希替尼治疗最新真实世界数据公布

该数据显示 EGFR Del19 治疗后获得 T790M 突变的非小细胞肺癌患者在吉泰瑞?序贯奥希替尼治疗后中位总生存期高达近4年 ?阿法替尼序贯奥希替尼可使获得性EGFR T790M阳性非小细胞肺癌患者获得令人鼓舞的治疗时间和总生存期，Del19突变患者的情况尤其突出。 ?观察性 GioTag 研究的最新分析于今日在 Future Oncology 上发布 德国殷格翰2019年8月5日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰于近日公布了GioTag 研究的最新中期分析结果。结果表明，Del19阳性肿瘤患者在使用阿法替尼治疗后继续使用奥希替尼，总生存期（OS）可接近4年（45.7个月）。GioTag 是一项在真实世界进行的回顾性、观察性、非盲研究，旨在探索吉泰瑞?（阿法替尼）和奥希替尼的序贯治疗对具有获得性 T790M 突变的表皮生长因子受体突变阳性（EGFR M+）*非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，获得性 T790M 突变也是第一和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）最常见的耐药机制。 GioTag 研究之前仅提供了2年和2.5年的总生存率。随后的一项分析评估了（来自美国）拥有电子健康记录的亚组患者的更新数据。电子数据的使用促进了快速分析，也代表了两阶段过程的第一步。中位随访30.3个月后，真实世界中的获得性 EGFR T790M 阳性非小细胞肺癌患者中位总生存期几乎达到3年半（41.3个月），更新后的两年总生存率达到80%。[I] Del19阳性肿瘤患者接受阿法替尼一线治疗的总生存期更为乐观。这些患者的中位总生存期为45.7个月，2年总生存率为82%。阿法替尼序贯奥希替尼治疗的最新中位治疗时间为28.1个月，Del19阳性肿瘤患者的中位治疗时间为30.6个月。阿法替尼治疗后使用奥希替尼治疗的中位治疗时间为15.6个月，Del19突变患者为16.4个月。 Klinik Floridsdorf，Krankenhaus Nord 内科与肺病科医学肺科医师、该研究主要研究者 Maximilian J. Hochmair 博士说道：“鉴于许多该类型的肺癌患者最终会对 EGFR TKIs 产生耐药，因此考虑这些治疗的顺序，为患者提供尽可能多的未来治疗选择是至关重要的。最新的 GioTag 研究结果进一步证实了阿法替尼序贯奥希替尼治疗是 EGFR M+非小细胞肺癌患者的可行治疗选择。”

阿法替尼说明书

【阿法替尼药品说明】 商品名称:Gilotrif 通用名称:阿法替尼/妥复克 英文名称:Afatinib 汉语拼音：Afatinipian 生产厂家名:勃林格殷格翰 【阿法替尼适应症】 阿法替尼（妥复克）适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。 【阿法替尼用法用量】 阿法替尼GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用（妥复克）GILOTRIF。 【阿法替尼不良反应】 阿法替尼最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。阿法替尼（妥复克）最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。【阿法替尼注意事项】 （1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。 （2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。 （3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。 （4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。 （5）角膜炎：在0.8%患者中发生。 （6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。【阿法替尼规格】40mg*28片/盒 【阿法替尼药效及药代动力学】 阿法替尼（妥复克）是一种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体 2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明，与安慰剂最佳支持治疗相比，阿法替尼最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究（LUX-LUNG2）结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61%）患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。 它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研

阿法替尼(Afatinib)基本说明书：适应症,注意事项,最新价格,常见副作用,印度阿法替尼吉泰瑞价格

阿法替尼（Afatinib）基本说明书：适应症，注意事项，最新价格，常见副作用，印度阿法替尼吉泰瑞价格 阿法替尼英文名:Afatinib\Gilotrif 中文名：马来酸阿法替尼片\吉泰瑞 药品简介： 阿法替尼是EGFR酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，第二代靶向药物，临床上可用于EGFR阳性非小细胞肺癌的治疗。 适应症： 非小细胞肺癌：有EGFR（表皮生长因子受体）19号外显子缺失或21号外显子（L858R）突变的一线用药 肺鳞癌：用于含铂方案化疗肿瘤继续进展者 服用方法：整片吞服，难以下咽，可以将药片放入水中搅拌溶解，再饮用。至少餐前1小时或餐后两小时服用。 严重肾功能不全：每日30mg 注意事项： 严重的药物性肝损伤，持续性溃疡性角膜炎，有症状的左心室功能不全，或严重/难以忍受副作用时，长期腹泻>=2级持续，肾功能不全>=2级等，应立即就医调整或停止剂量。 最新价格： 阿法替尼是由德国勃林格殷翰公司研发生产的靶向药物，2017年在国内上市，规格是40mg*7粒，若患者服用正版阿法替尼2992

一个月，有医保的情况下一个月治疗费接近7000左右。 印度阿法替尼价格： 印度阿法替尼有多个厂家在仿制出售，其中卡布宁药厂的口碑一直很好，深受众多患者选择，一盒价格40mg*30粒在3900左右，虽然价格不是很便宜，但相比于原版便宜了很多，长期治疗下来省下的医药费也不小，对于没有医保或者低收入家庭是一个很好的选择。 副作用： 10%：腹泻、皮疹、口腔溃疡、食欲不振等 1%：手掌和脚底发红、脱皮、肝脏变化、消化不良等 一般出现副作用都是正常的，患者不必担忧，只要及时治疗，短时间内都能得到改善，若实在不能忍受，及时就医。 关于印度阿法替尼获取渠道，小编整理了几个比较安全有保障的方法：一，患者通过很信任的确认或者朋友代购，二，在身体条件允许的情况下，患者可亲自去印度进行检查拿药，三，在专业海外医疗（泰慧康国际thk298）购买，省时省心，另外其他疑难也可询问了解。

阿法替尼

Afatinib dimaleate (Gilotrif?) 阿法替尼 BIBW-2992 Tablet, oral, EQ 20 mg/30 mg/40 mg afatinib Afatinib is a receptor tyrosine kinase inhibitor which was first approved in 2013 by FDA of US, indicated for the fist-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21(L858R) substitution mutations as detected by an FDA-approved test. Developed and marketed by Boehringer-Ingelheim. The human recommended starting dose is 40 mg (EQ afatinib) orally once daily, taken at least 1 hr before a meal or 2 hrs after a meal. Worldwide Key Approvals Global Sales ($Million) Key Substance Patent Expiration 2013-Jul (US) 2013-Sep (EU) 2014-Jan (JP) Not Available 2018-Jul (US6251912B1) 2021-Dec (EP1345910B1) 2021-Dec (JP3827641B2) 2021-Dec (CN1277822C) Mechanism of Action Afatinib covalently bound to the kinase domains of EGFR (ErbB1), HER (ErbB2) and HER4 (ErbB4), and irreversibility inhibited tyrosine kinase autophosphorylation, resulting in down regulation of ErbB signaling. Target Binding Selectivity In Vitro Efficacy In Vivo Efficacy EGFR: IC50=0.5 nM. EGFR L858R/T790M: IC50=10 nM. HER2: IC50=14 nM, HER4: IC50=1 nM. H1666 cells with EGFR: IC50=60 nM. H3225 with EGFR L858R: IC50=0.7 nM. H1975 cells with L858R/T790M: IC50=99 nM. Significantly inhibited tumor growth in H1975 (L858R/T790M) NSCLC xenograft model: Afatinib: 15 mg/kg/day, T/C% was 18%. Pharmacokinetics Parameters Rats Rabbits Minipigs Healthy Humans In Vivo Dosage (mg/kg) 4 (i.v.) 8 (p.o.) 1.95 (p.o.) 2 (i.v.) 2 (p.o.) 20 (p.o.) 30 (p.o.) 40 (p.o.) 50 (p.o.) C max (nM) 1620 397 34 1190 29 8 14 24 37 T max (hr) NA 4 1 0.083 4 5 5 5 5 AUC inf (nM·hr) 2920 2600 178 2000 214 189 327 549 724 T1/2 (hr) 5.2 4.5 2.6 13.8 10.8 30.7 32.9 29.6 28.5 CL(/F) (mL/min/kg) 55 108 467 35 NA 1770 mL/min 1530 mL/min 1210 mL/min 1150 mL/min Vd (L/kg) 16 44 110 12 NA 4700 L 4350 L 3110 L 2840 L F (%) - 44.5 NA - 11.2 NA NA NA NA Main component in plasma (%) Parent (59) Parent (36) NA Parent (NA) Major Metabolites in plasma (%) NA M2 (27, inactive) NA Trace amount (inactive) Excretion by Urine/Feces (%) 6/91 3/94 1/95 NA 2/93 1/85 In Vitro Permeability Papp(A→B)=7.5-12×10-6cm/s in Caco-2 models. PPB (%Bound) 92.6 NA 92.9 95.0 Metabolic stability in LM NA Low metabolic rate Drug-Drug Interaction Substrate Inhibitor Inducer CYP Enzymes CYP3A4 (minor) Weakly inhibited CYP2C9 Not Other Enzymes Michael addition (non-enzyme) Weakly inhibited UGT1A1, 2B7 NA Transporters P-gp, BCRP P-gp and BCRP,OATP-B, OCT3, OCT1 NA Non-clinical Toxicology Single Dose Toxicity (MTD) Mice: 300 mg/kg Rats: 300 mg/kg Safety Pharmacology ?hERG potassium current inhibition (IC50=2.4 μM). ?Increased arterial blood and heart rate pressure, prolonged gastric empting but no effects on respiration rate in telemetered rats. ?Probable phototoxicity: PIF=3. Repeated Dose Toxicity (NOAEL)Rats: 1.5 mg/kg/day (0.19 & 0.06× MRHD) Minipigs: 0.5 mg/kg/day (0.02 & 0.01× MRHD) (Male & Female) Genotoxicity ?Potential mutagenic effects in TA 98 Ames assay at 30 μg/plate but no clastogenic effect. Reproductive Toxicity ?Fertility NOAEL: 6 mg/kg/day in rats. ?Embryonic development: maternal NOAEL: 8 & 5 mg/kg/day (rats & rabbits) ?Postnatal development: NOAEL: 8 mg/kg/day in rats. ?Afatinib can cross placenta (very low concentration in fetal liver) in rats. ?Afatinib was excreted to milk (milk to plasma ratio >100 ) in lactating rats.

芦可替尼中文说明书精编版

芦可替尼中文说明书 【药物名】Ruxolitinib【商品名】Jakafi【通用名】芦可替尼/鲁索利替尼【美国上市时间】2011年11月16日【类别】激酶抑制剂【靶点】JAK1/JAK2【分子结构】分子量为：404.36【生产公司】诺华 【适应症】 芦可替尼作为一种激酶抑制剂，用于治疗：（1）骨髓纤维化：中度或高风险的骨髓纤维化：包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化，原发性血小板增多症继发骨髓纤维化患者。（2）真性红细胞增多症：对羟基脲无应答或不耐受的真性红细胞增多症患者。 【剂量和药物管理】 （1）骨髓纤维化：根据血小板计数来进行剂量调整。A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整剂量。 B. 对血小板计数小于50 × 109/L中断治疗。血小板计数恢复在这个水平上后，可能再开始给药或血小板计数恢复至可接受水平后增加。表2示范以前中断后再开始Jakafi可能使用

最大允许剂量。 C．根据反应调整使用剂量： 在前4次治疗中不增加使用剂量，且之后增加使用剂量的频率应＞2周/次。如果无响应可将剂量增加至5mg/次、每天2次，最大剂量为10mg/次、每天2次。 D．出血症状的剂量调整：一旦出现出血症状时终止芦可替尼的治疗。如果出血症状症状缓解，可在恢复先前的使用剂量。如果出血症状缓解，但潜在的出血原因仍存在，可考虑低剂量恢复治疗。（2）真性红细胞增多症：初始计量为10mg/次，每天2次，并根据安全性和有效性进行剂量的调整。 A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整使用剂量。 B．与强CYP3A4抑制剂或氟康唑同时用药的剂量调整：当芦可替尼与强CYP3A4抑制剂同时给药时，调整剂量(例如但不限于boceprevir、克拉霉素、考尼伐坦、葡萄柚汁、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、咪拉地尔、奈法唑酮、那非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑)，与氟康唑同时给药时，氟康唑的剂量应≤200mg。 C. 器官受损：肾

阿法替尼调研报告

阿法替尼调研报告 产品概况 阿法替尼于2013年7月经美国FDA批准上市，阿法替尼由德国勃林格殷格翰公司研发并上市公司。阿法替尼在全球其他主要市场的上市情况见下表： *截止2016年8月，阿法替尼尚未在中国上市 阿法替尼作用机制：表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。 阿法替尼的适应症：适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。 活性成分信息：马来酸阿法替尼 分子式：C24H25ClFN5O32C4H6O4 分子量：718.10 CAS号：850140-72-6（Afatinib） 850140-73-7 (Afatinib dimaleate) 化学名：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉 阿法替尼剂型和推荐剂量：商品名GILOTRIF，包衣片，规格20mg/30mg/40mg/片，推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用。 中国专利情况分析 阿法替尼最早的授权中国专利（CN1277822C）申请日为2001年12月12日，申请人为原研公司勃林格殷格翰。该专利保护的是如下的喹唑啉衍生物，且在权利要求中明确

提出了阿法替尼化合物的结构。 专利分析：该专利为阿法替尼有效化合物专利，预计到期日为2021年12月12日。 在中国获得授权的还有一份阿法替尼制备专利，保护了阿法替尼的以下制备步骤方法： 专利分析：个人感觉保护的文字较为含糊，保护作用不大 在中国尚在实审阶段还有2个适用症专利，专利号分别为和。均为2012年由原研企业申请，如被批准将对仿制药的报批产生重大影响。 小结：阿法替尼在中国申请的专利不多，且获得授权的仅有化合物和制备方法两项专利，均为原研德国勃林格殷格翰申请的。除去驳回和视撤的专利，目前还需关注的是尚在实审阶段的两个适应症专利。

马来酸阿法替尼片

马来酸阿法替尼片 【规格】 （1）30mg；（2）40mg（以阿法替尼计） 【适应症】 1.具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗 2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC) 【禁忌症】 本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。 【用法用量】 本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。 本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。 本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见物相互作用和药代动力学）。应整片用水吞服。 【不良反应】 最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。。 【注意事项】 1.腹泻，包括严重腹泻，腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗。脱水的患者可能需要经

静脉给予电解质和液体。 2.皮肤相关不良反应：皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。 3.间质性肺疾病（ILD）：应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗。。 4.严重肝功能损害，对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。 5.角膜炎，出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素。。 6. 左心室功能，对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。 7. 阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。 8. 应建议育龄妇女在接受本品期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少2周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用本品或患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。 9. 应建议母亲在接受本品治疗时停止母乳喂养。 10. 不推荐儿童或青少年接受本品治疗。

阿法替尼(2992)使用说明书2013年第一版解析

GILOTRIF? (afatinib)片，为口服使用 美国初次批准：2013 适应证和用途 GILOTRIF是一种激酶抑制剂适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗其肿瘤有当用FDA批准的测试检出的表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变。(1) 使用限制：尚未在肿瘤有其他EGFR突变患者中确定GILOTRIF的安全性和疗效。(1) 剂量和给药方法 （1）推荐剂量：40 mg口服，每天1次(2.2) ? （2）指导患者在进餐前至少1小时或后2小时服用GILOTRIF (2.2) 剂型和规格 片：40 mg，30 mg，和20 mg (3) 禁忌证 无(4) 警告和注意事项 （1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。(2.3，5.1) （2）大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。 (2.3，5.2) （3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。(2.3，5.3) （4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。(2.3，5.4)

（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。不给GILOTRIF对角膜炎评价。对确证溃疡性角膜炎不给或终止GILOTRIF。(2.3，5.5) （6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。(5.6) 不良反应 最常见不良反应(≥20%)是腹泻，皮疹/痤疮样皮炎，口腔炎，甲沟炎，干皮肤，食欲减低，瘙痒。(6.1) 为报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.电话(800)542-6257或(800) 459-9906 TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或 https://www.sodocs.net/doc/3f11102932.html,/medwatch. 药物相互作用 P-gp抑制剂的共同给药可能增加afatinib暴露。如不能耐受每天减低GILOTRIF 10 mg。慢性Pgp诱导剂口服的共同给药可能减低afatinib暴露。当耐受时每天增加GILOTRIF 10 mg。(2.3，7) 在特殊人群中使用 哺乳母亲：终止药物或哺乳。(8.3) 完整处方资料 1 适应证和用途 GILOTRIF is适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，当用FDA批准的测试检出患者肿瘤有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变[见临床研究(14)]。 使用限制：尚未确定其肿瘤有其他EGFR突变患者GILOTRIF的安全性和疗效[见临床研究(14)]。 2 剂量和给药方法 2.1 患者选择

阿法替尼中文说明书

阿法替尼中文说明书

【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，2013年【类别】激酶抑制剂【分子式】C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR 【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。 40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。 30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。 20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。 【适应症和用法】 EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。使用限制：目前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其他EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。 【用法用量】 病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。 推荐剂量： 口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。 患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）： 推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。

用药时间：饭前1小时或餐后2小时。 在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。 出现副反应时的剂量调整： 出现任何如下副反应，请立即停止用药： ?3级或者更高级别的副作用 ?2级或更高级别腹泻；也可以在服用抑制腹泻药物的同时，持续坚持2天或两天以上 ?持续超过7天或难以忍受的皮肤反应 ?2级或者更高级的肾损伤 当副作用降为1级或者回到基准线水平或者患者恢复正常状态时，恢复给药；但是剂量需要减少，如比原剂量减少10毫克/次/天。 以下情况，永久停止阿法替尼: ?威胁生命的大疱，水疱以及皮肤脱落损伤 ?间质性肺病 ?严重的药源性肝损伤 ?长期溃疡性角膜炎 ?心脏左心室功能紊乱 ?当剂量为20毫克/天时，仍然出现严重的副作用 药物相互作用时的剂量调整： P-gp抑制剂：当使用P-gp抑制剂时，阿法替尼每天剂量减少10毫克。停止使用P-gp抑制剂后，恢复到正常的剂量。 P-gp诱导物：当使用P-gp诱导剂时，阿法替尼每天剂量增加10毫克。停止使用P-gp诱导剂2-3天后，恢复到正常的剂量。 【禁忌症】无。 【警告和注意事项】 腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给阿法替尼。 大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给阿法替尼。

芦可替尼中文说明书

芦可替尼中文说明书

芦可替尼中文说明书 【药物名】Ruxolitinib【商品名】Jakafi【通用名】芦可替尼/鲁索利替尼【美国上市时间】2011年11月16日【类别】激酶抑制剂【靶点】JAK1/JAK2【分子结构】分子量为：404.36【生产公司】诺华 【适应症】 芦可替尼作为一种激酶抑制剂，用于治疗：（1）骨髓纤维化：中度或高风险的骨髓纤维化：包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化，原发性血小板增多症继发骨髓纤维化患者。（2）真性红细胞增多症：对羟基脲无应答或不耐受的真性红细胞增多症患者。 【剂量和药物管理】 （1）骨髓纤维化：根据血小板计数来进行剂量调整。A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整剂量。

次、每天2次。 D．出血症状的剂量调整：一旦出现出血症状时终止芦可替尼的治疗。如果出血症状症状缓解，可在恢复先前的使用剂量。如果出血症状缓解，但潜在的出血原因仍存在，可考虑低剂量恢复治疗。（2）真性红细胞增多症：初始计量为10mg/次，每天2次，并根据安全性和有效性进行剂量的调整。 A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整使用剂量。 B．与强CYP3A4抑制剂或氟康唑同时用药的剂量调整：当芦可替尼与强CYP3A4抑制剂同时给药时，调整剂量(例如但不限于boceprevir、克拉霉素、考尼伐坦、葡萄柚汁、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、咪拉地尔、奈法唑酮、那非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑)，与氟康唑同时给药时，氟康唑的剂量应≤200mg。 C. 器官受损：肾受损：在有肾受损志愿者中药代动力学研究基础上，对血小板计数100/μL和150/μL间和中度(CrCl

阿法替尼合成工艺

阿法替尼合成工艺研究 步骤1 AF-1的合成 在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g ，和醋酸甲眯5980g ，乙醇15L ，加热回流8~10 h ，冷却到10~20℃，抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g 。收率：83.1% 步骤2 AF-2的合成 N NH O F 24 N NH O F O 2N AF-1 AF-2 在反应瓶中加入3750ml 浓硫酸，加入AF-1 1250g ，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml ，滴完，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g （含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2% COOH NH 2 F Mol. Wt.: 155.13 N NH O F Mol. Wt.: 164.14 HN H 2N O HO EtOH

反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。 步骤3 AF-3的合成 N N Cl F O 2 N F O 2F Cl H N N N HN F O 2N F Cl AF-2 AF-3 在反应瓶中加入AF-2 525g ，三乙胺304g ，三氯氧磷576g ，甲苯1.5L 。加热到80~90，反应3h ，降温到60，加入乙腈1.5L ，氟氯苯胺365g ，加热到80~90，反应2h ，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g 。 收率:49.6% 步骤4 AF-4的合成 N N NH O 2N F F Cl N N NH O 2N O F Cl O AF-3 AF-4