Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展

·综述·Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展

Progress in the therapy of afatinib for non-small cell lung cancer

王允芬宋勇

【关键词】非小细胞肺癌；阿法替尼；靶向治疗

中图法分类号：R743．2文献标识码：A

肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤导致死亡的首要原因［1］。分子靶向是治疗肺癌的重要手段之一［2］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是受体酪氨酸激酶家族中的一员，在上皮源性的多种肿瘤上皮细胞内EGFR 都有较高的表达［3］。既往多种研究结果显示，阻断EGFR可抑制肿瘤生长，所以EGFR是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点之一。EGFR TKIs是最先被应用于临床靶向治疗（targeted therapy）的抗肿瘤药物之一［4］。它选择性的作用于肿瘤细胞，因而没有化疗药物通常所带来的骨髓抑制、脱发、肾功能损害等毒副作用［5］。但应用此类药物后，随着时间的推移最终会导致获得性耐药［6］。目前的研究证实不可逆性双重EGFR-HER2阻滞剂BIBW-2992（afatinib，阿法替尼）能够克服肺癌治疗中这种获得性耐药，现对阿法替尼的分子作用机制，抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。

一、HER家族

酪氨酸激酶受体EGFR家族，也被称为人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）或者ErbB家族，它由HER1/ErbB1即EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ ErbB4组成。EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，其结构分为：胞外配体结合区，跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内区域。当配体（EGF、TGF-α等）与受体胞外结合后EGFR被活化，EGFR单体之间或EGFR与ErbB家族其他成员之间形成同源或异源二聚体。随后，EGFR胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸的自身磷酸化，从而引起下游信号通路如PI3K/AKt和Ras/ Raf/MAP激酶通路等的活化［7］。这些与癌细胞存活和生存有关的信号转导通路的活化，最终会导致癌细胞异常增生和转移。

EGFR在激酶部分包含了激活突变位点（外显子18－21），这些突变位点最初对吉非替尼治疗有明显的反应。EGFR包含了19外显子的缺失突变（del19）和21外显子的替换突变（L858R），或者一些像G719S、L861Q等不常见的突变。这些突变能够在缺乏配体的状态下增强激酶的结构活性，进而能够打破激酶激活和非激活的平衡状态，使平衡向激活状态倾斜［8］。激活突变作用于酪氨酸激酶受体（TKIs）类似于超敏反应，因为它只是降低了ATP与EGFR的结合亲和力，进而增强了阻滞剂的竞争结合力，所以其作用不能被单克隆抗体阻断。

在HER家族信号转导的过程中，受体二聚体化是重要的一步。胞内的酪氨酸残基的磷酸转移导致调节细胞进程如细胞增殖等的下游信号的活化。对HER家族信号反应的持续时间取决于特定的HER二聚体的形态［9］。例如，异源二聚体受体相对于同源二聚体来说对细胞有丝分裂和转化有更强的作用。

鉴于EGFR在非小细胞肺癌中的重要性，目前已经成功研发了几种针对EGFR特定靶点的药物，包括结合胞内酪氨酸激酶的TKIs（如厄洛替尼、吉非替尼）和直接作用于胞外受体的单克隆抗

DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-6902．2012．04．017

基金项目：江苏省自然科学基金（BK2011658）

作者单位：210002江苏南京，南京军区南京总医院南方医科大学南京临床学院呼吸科

通讯作者：宋勇，E-mail：yong_song6310@yahoo．com

体如西妥昔单抗等。

吉非替尼、厄洛替尼是口服的EGFR TKIs。吉非替尼（易瑞沙）是第一个被FDA（美国食品药品管理局）批准用于NSCLC患者二线或三线治疗的EGFR靶向药物［10］。该药被FDA通过很大程度上是基于Ⅰ/Ⅱ期的IDEAL1和IDEAL2实验数据结果［11-12］。然而，在用来评估吉非替尼作用的Ⅲ期ISEL实验中，吉非替尼与安慰剂相比，并没有表现出在生存期OS（overall survival）方面的获益［13］。同样Ⅲ期的INTERST实验证实在既往接受过治疗的患者中，与多西他赛相比，吉非替尼耐受性较好且在OS方面也没有明显劣势［14］。厄洛替尼（特罗凯）是继吉非替尼之后再次被FDA批准通过的用于治疗NSCLC的EGFR受体阻滞剂［15］。在既往接受厄洛替尼治疗的NSCLC中，该药已被证实了有明显的生存获益。在BR．21实验中，731个患者以2︰1的比例被随机分配到了厄洛替尼组和安慰剂组，其中厄洛替尼剂量为150mg/d［16］。最终与安慰剂相比，厄洛替尼有明显的OS 改善（7．9月VS3．7月，hazard ratio HR，0．7；P＜0．001）。在Ⅲ期的SATURN实验中，与安慰剂相比，厄洛替尼明显延长了PFS（progression-free survival，HR0．71），在一线化疗结束后的二线维持治疗中，厄洛替尼在OS方面较安慰剂也有明显的改善（HR，0．81）［17］。在EGFR激活突变的患者中，这种优势更加明显。

在NSCLC中，尽管EGFR TKIs被证实有明显的临床获益，但在早期的研究中证实只有不到10%的未经选择的患者对EGFR TKIs有反应［18］。对EGFR TKIs的回顾性分析证实了治疗的客观反应率与特定的临床特征相关，包括亚裔、女性、腺癌、不吸烟史［19］。然而，统计学和临床实际结果之间的预期价值仍有少许差异。

二、EGFR靶向治疗的耐药机制

一小部分EGFR激活突变的NSCLC患者对EGFR TKIs的首次治疗表现出无明显应答，这被称为天然耐药。它与单个基因的肿瘤成瘾之间可能并无关系，而只是与其他繁冗的肿瘤基因如K-Ras等的激活有关［20］。另外，活化的细胞表面第二受体如成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGF-R）等可能调节这种天然耐药［21］。所有最初对EGFR TKIs有效的肺癌患者随着治疗时间的延长最终都会发展为治疗耐药、疾病进展等，这称为获得性耐药。如T790M 的一个点突变造成近50%的肿瘤患者获得性耐药［22］。据推测在受体中，构象改变能诱导非共价结合的可逆性，引起EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼从胞内的酪氨酸激酶部分的ATP结合位点被替换［23］。这些结构的改变在突变受体内可能导致大量的乙硫磷侧链产生，或者使得ATP的结合力增强，进而导致获得性耐药［24］。获得性耐药的其他机制还包括HER2基因的“激酶转换”和IGF-1R（insulin growth factor-1receptor，胰岛素样生长因子受体）［25］、MET基因等的扩增［26］。

有以下几种措施可以克服EGFR TKIs的耐药机制：①找出新的不与受体ATP结合位点竞争性结合的EGFR TKIs；②在受体中发明新的能够与受体ATP结合位点结合、不被替换或者构象稳定的不可逆性的EGFR-TKIs；③联合能够阻挡EGFR配体结合位点的药物（如抗EGFR抗体的西妥昔单抗），阻挡受体的激酶活性（小分子的阻滞剂）；④寻找EGFR和其二聚体成分-HER2，IGF-1R，FGFR等的双重阻断剂；⑤寻找主要在获得性耐药旁路信号通路中的阻滞剂。在上述的策略中，后两种措施已在临床中深入研究。

大量针对HER家族成员的不可逆双重受体阻滞剂已经问世，包括BIBW2992，PF299804等。但BIBW2992（阿法替尼）和PF299804目前尚在开展Ⅲ期临床验证实验。

三、阿法替尼（BIBW2992，afatinib）的抗肿瘤作用

阿法替尼（BIBW2992，afatinib）为新型口服制剂，苯胺奎那唑啉化合物，是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸激酶受体抑制剂。它能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。它与EGFR的Cys773和HER2的Cys805共价结合，在对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞中仍然有作用，该制剂由勃林格殷格翰公司研发［27］。

1．临床前期试验：在临床前期试验中，阿法替尼被证实在一系列不同的肿瘤细胞系内有抗肿

瘤作用。在野生型EGFR的人上皮细胞癌A431细胞系及HER2的乳腺癌BT474细胞系和胃癌NCI N87细胞系内均表达。阿法替尼在受体磷酰化方面有明确作用，这也转化为其在抗肿瘤中的作用，且已经在A431细胞系的异种移植以及胃癌NCI N87细胞系上得到了验证。在双重EGFR突变（L858R-T790M）的NCIH1975细胞系中，阿法替尼控制住了肿瘤，并验证了其对第一代EGFR TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）耐药肿瘤的有效性［27］。

Li等［28］对双重EGFR靶点的生物学特性在特殊EGFR突变基因驱动的经四环素介导的双重转基因肺腺癌小鼠模型中作了深入研究。在这个模型中，与预期结果一致的是，厄洛替尼对潜在L858R突变有效，T790突变则不起作用。阿法替尼和针对EGFR胞外部分靶点的西妥昔单抗，则对T790突变或双重L858R-T790M突变的肿瘤具有抑制作用，但是治疗结果仅仅是SD（stable disease）或者PR．（partial response）。然而，在双重突变的肿瘤模型中，两药联合却能够使治疗结果达到CR（complete response）。显而易见，这两者之间存在着某种协同作用，但目前该协同作用的机制仍不明了，仍需研究。推测可能是当阿法替尼导致EGFR的TK部分去磷酸化时，西妥昔单抗则导致EGFR的全部下调。同样有可能，阿法替尼通过西妥昔单抗提高了受体的细胞内化作用，并且增强了抗体依赖性细胞调节的细胞毒性。

2．Ⅰ期临床试验

（1）单药阿法替尼在晚期实体瘤中的Ⅰ期临床试验：基于期望能够改善临床前期的结果，增加理论支持的力度，目前研究人员已经开展了4个临床I期试验来评估阿法替尼在肿瘤中不同方面的作用。所有这些实验都采用经典的3组+3组剂量按比例上升的设计。最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）就是最高剂量，即6组患者中有没有或者仅有1组患者能够耐受剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）。因此，MTD是一个能够在以后的Ⅱ期实验中深入研究的最佳剂量。DLT定义为发生在治疗第一个周期（28d）间的3、4级非血液系统毒性，或者4级血液系统毒性。然而，在最佳支持治疗状态下发生的3级腹泻、恶心、呕吐，也归类为为DLT。另外，2级毒性持续超过7d，或者左心室射血分数（LEVF）的减低、肾功能2级或更差同样被认为是DLT。

Eskens等开展了一项2周用药/2周不用药的实验［29］。38个患者被分配至7个实验组，实验剂量从10mg/d到100mg/d不等。DLT定义为大于70mg，包括转氨酶水平、疲乏、腹泻和皮疹等，另外还包括鼻出血（N=20）和无症状性LVEF减低（N=2），因此MTD是70mg。验证阿法替尼抗肿瘤作用最直接的证据是包括NSCLC和肠癌在内的7个实验组持续4个周期以上的疾病SD。

药代学分析表明阿法替尼平均半衰期大约为28 43h，治疗8d后达稳定状态。药代学参数表明患者体内最高浓度有适量的差异，但组织分布是相似的［30］。目前该药在人体的生物利用度如何还不得而知。

Lewis等［31］开展了另外一项阿法替尼3周用药/1周停药I期试验。该实验纳入43个患者，分为5个剂量组，剂量分别为10 65mg/d。65mg实验组中的6个患者有3个出现DLT，分别为皮疹和黏膜炎。在扩大样本的cohort分析中，55mg组的20个患者出现的DLT，具体为皮疹、腹泻和黏膜炎。因此该实验将40mg组定为MTD组。尽管治疗没有客观反应，但有4个患者维持SD超过6个月。

Yap等［32］开展了一项阿法替尼每日持续用药的实验。53个患者被纳入该研究。同时观察了食物对阿法替尼药代学的影响。实验分为10 50mg不等的5个组，13个患者为50mg组，DLT3级的表现为皮疹。因此MTD被定义为50mg/d。其中一个患者出现了LVEF的降低，经过研究，被认为是胸腔和心包积液的副作用。该实验也有力的证明了阿法替尼的抗肿瘤作用。根据RECIST 标准，有3个非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者达到确定的PR，在这3个患者中，有2个是EGFR突变的。另外，2个肺癌和食管癌的患者，分别达到不确定的PR。另外7个包括肠癌、乳腺癌、甲状腺癌等的患者达到了超过6个月的疾病SD。

Yap等［32］的药代学数据表明，阿法替尼的半衰期是21 27h，1周后达到血药浓度稳定。药代学参数受剂量比例的影响。该实验表明高脂食物的摄取减少了药物的吸收，这表明阿法替尼应该

被快速服用。该研究没有明确的证据表明阿法替尼与体重和体表面积有关，而体重和体表面积决定了药物一个复杂的口服剂量。

另外，Augs等［33］报道了一个阿法替尼每日连续用药的实验结果。该实验纳入了22个患者。分为从10 60mg不等的4个剂量组，在60mg实验组的3个患者中有2个出现了腹泻，腹泻是最基本的DLT。因此，40mg被定义为MTD，11个患者中只有1个出现了DLT。

（2）阿法替尼联合化疗治疗晚期实体瘤的Ⅰ期实验：阿法替尼联合不同的化疗方案，包括顺铂/紫杉醇和顺铂/5-氟尿嘧啶［34］，每周一次紫杉醇［35］和每3周一次的多西他赛［36］方案治疗肺癌的实验也如有较多报道。在这些研究中，只取得了有限的实验结果，但是可以观察到在联合用药后阿法替尼的抗肿瘤效果明显提高。每日阿法替尼40mg口服与紫杉醇每周一次的联合应用预测是接下来Ⅱ期实验的剂量，该剂量带有轻度的可调节、耐受的副反应。其中8例患者在治疗4个周期后继续治疗。Awada等［29］的研究结果表明，在多西他赛（75mg/m2静滴d1）联合阿法替尼（口服2 4/d）21d一个周期的实验中，多西他赛和阿法替尼并没有出现相反的药代学结果。该实验纳入40例患者，剂量为10 160mg不等，MTD是90mg，DLT包括一个患者4级中性粒细胞减少，及阿法替尼120mg剂量组患者的恶心、呕吐和腹泻。该实验表明两药联用的毒性与单药阿法替尼类似，最常见的是疲劳（63%），腹泻（58%），厌食和口腔炎（53%），皮疹（43%），神经炎（30%）。包括乳腺癌、食管癌、胸腺瘤等在内的5例患者治疗后有反应，其中1例患者出现疾病CR。有趣的是，其中2例对治疗有反应的患者是预先经过紫杉烷暴露的。另外10例患者出现了超过6个周期的SD，有4例患者持续了至少9个周期的治疗。这些结果证实，阿法替尼联合化疗的临床效果较好，且容易耐受。这为下一步大规模的研究阿法替尼联合化疗或紫杉烷类提供了潜在的依据。

3．阿法替尼NSCLC患者临床试验

（1）LUX-Lung1：LUX-Lung1是Miller等［37］开展的一项Ⅱb/Ⅲ期的研究，针对阿法替尼与安慰剂的随机、双盲临床试验，受试者为晚期NSCLC，既往接受过多种治疗，阿法替尼是三线或四线治疗。该实验是2010年10月在ESMO（European Society for Medical Oncology，欧洲临床肿瘤协会）的35个中心开展的［38］。总共有585例受试者参与此项研究中。有趣的是，阿法替尼并没有达到主要观察点OS的改善，但是在次要观察点PFS、ORR（objective response rates，客观反应率）上均有提高。阿法替尼的中位OS是10．78个月，安慰剂组的中位OS是11．96个月。在这些难治的NSCLC患者中，安慰剂组的中位OS明显的比阿法替尼组要高。该现象可能是安慰剂组的患者出现疾病进展后会继续接受化疗或其他EGFR-TKIs治疗。阿法替尼和安慰剂组的中位PFS是3．3个月vs1．1个月，独立评估治疗8周后的疾病控制率在阿法替尼组是58%，安慰剂组的是19%。阿法替尼组与安慰剂组的ORR分别是（11%vs0．5%）。阿法替尼组对PFS上的获益及肿瘤引起的相关症状如咳嗽、呼吸困难、疼痛改善方面是有临床意义的。尽管在OS上没有明显的提高，这项实验仍然提示了阿法替尼对既往接受过化疗及EGFR TKIs治疗的晚期NSCLC患者在治疗上的重要意义。

（2）LUX-Lung2：LUX-Lung2实验是一项Ⅱ期临床实验，旨在研究阿法替尼作为EGFR TKIs初次治疗潜在EGFR激活突变的NSCLC患者的作用［39］。对中国台湾地区和美国的444个ⅢB/Ⅳ期的肺腺癌患者，分别进行了EGFR突变检测，使用的是直接测序法，测定18-21外显子的突变水平，其中129名患者纳入了该项研究。尽管可以接受一线的化疗，但是他们却采用了厄洛替尼或吉非替尼作为一线药物治疗。该实验采用影像学来评估治疗结果。62个19外显子突变患者的ORR和疾病控制率（disease control rates，DCR）均为94%，L858R突变患者的ORR和DCR分别是52%和85%，其余突变的ORR和DCR分别是43%和78%。该实验结果与EGFR激活突变患者一线应用吉非替尼的效果相当，但是与目前应用的可逆的EGFR TKIs没有明显优势。中位的PFS是12个月，常见的不良反应是皮疹和腹泻。

目前，3项研究阿法替尼在肺癌患者中作用的Ⅲ期国际性实验正在开展，其中包括LUX-Lung3和LUX-Lung6（不同地区、种族），受试者都是EGFR激活突变的患者，分别进行了一线阿法替尼和

顺铂/培美曲塞的对比。首要的观察点是PFS，其他的观察指标是DCR、OS、健康相关的生活质量等。LUX-Lung5进行的是吉非替尼、厄洛替尼治疗失败后，采用阿法替尼再次治疗疾病进展患者的阿法替尼联合化疗结果。

四、结语

EGFR是肺癌患者促有丝分裂和转化的一个重要靶点。尽管早期针对EGFR的一些可逆性小分子TKIs取得了一线成就，但是随着治疗时间的延长，不可避免的出现了耐药。然而新的可逆性双重EGFR-HER2阻滞剂如拉帕替尼（lapatinib）在肺癌患者身上并没有明显的获益［40］。不可逆性双重EGFR-HER2阻滞剂PF299804和BIBW2992的发展为EGFR激活突变的患者带来了希望。阿法替尼在Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC患者的实验结果为临床治疗提供了新的手段，尽管有患者可耐受的副作用如皮疹和腹泻等存在。但是与安慰剂相比，阿法替尼在既往接受过可逆性EGFR TKIs治疗的患者身上并没有明显的改善OS。既往的实验中也观察到在吉非替尼耐药的NSCLC细胞系中，阿法替尼同样下调了胸苷酸合酶（thymidylate synthase，TS）。当阿法替尼与针对TS靶点的药物如培美曲塞等联用时，可以观察到对T790突变的NSCLC明显的协同生长抑制作用［41］。现在已经有实验通过检测肿瘤组织TS水平去观察培美曲塞耐药相关性，这也合理的解释了高表达TS的鳞癌患者中培美曲塞效果不佳的原因。这提示我们可以对可逆性EGFR TKIs耐药的患者进行阿法替尼与培美曲塞的联用，尤其是对T790M突变的患者。在以后的治疗中我们可以检测EGFR、HER2突变水平及肿瘤组织TS的水平。检测这些对EGFR靶向治疗的预测因素是下一步临床试验设计的重要组成部分，也是我们生物治疗向前发展的一个重要转折点。

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37Ang J，Mikropoulos C，Stavridi F，et al．A phase I study of daily BIBW2992，an irreversible EGFR/HER2dual kinase inhibitor，in combination with weekly paclitaxel［J］．J Clin Oncol，2009，27（18Suppl）：abstract e14541．

38Awada AH，Dumez H，Wolter P，et al．A phase I dose finding study of the3-day administration of BIBW2992，an irreversible dual EGFR/HER-2inhibitor，in combination with three weekly docetaxel in patients with advanced solid tumors［J］．J Clin Oncol，2009，27（18Suppl）：abstract3556．

39Yang C，Hirsch J，Cadranel Y，et al．Phase IIb/III double-blind randomized trial of BIBW2992，an irreversible，dual inhibitor of EGFR and HER2plus best supportive care（BSC）versus placebo plus BSC in patients with NSCLC failing1-2lines of chemotherapy （CT）and erlotinib or gefitinib（LUX-Lung1）：A preliminary report［J］．J Clin Oncol．2009，27（Suppl15s）：abstract8062．

40Yang C，Shih J，Su W，et al．A PhaseⅡstudy of BIBW2992in patients with adenocarcinoma of the lung and activating EGFR

mutations（LUX-Lung2）［J］．J Clin Oncol，2010，28（Suppl15s）：abstract7521．

41Takezawa K，Okamoto I，Tanizaki J，et al．Enhanced anticancer effect of the combination of BIBW2992and thymidylate synthase-targeted agents in non-small cell lung cancer with the T790M mutation of epidermal growth factor receptor［J］．Mol Cancer Ther，2010，9（6）：1647-1656．

（收稿日期：2012-06-12）

（本文编辑：王亚婻）王允芬，宋勇．Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展［J/CD］．中华肺部疾病杂志：电子版，2012，5（4）：364-370．

·经验荟萃·盐酸氨溴索注射液与呋塞米注射液存在配伍禁忌

覃梅1李洪艳1冯欢1任然2

（400037重庆，1第三军医大学附属新桥医院肝胆外科；2第三军医大学附属新桥医院医教部科研科）

盐酸氨溴索注射液为无色澄明液体，适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病；手术后肺部并发症的预防性治疗。笔者于2010年1月在临床工作中发现盐酸氨溴索注射液（勃林格殷格翰生产）与呋塞米注射液（太极集团生产）存在配伍禁忌，现报道如下。

1．临床资料

患者男性，45岁，因开腹肝叶切除术后，医嘱予0．9%氯化钠溶液100ml+盐酸氨溴索30mg 静脉滴注。当输注盐酸氨溴索时执行临时医嘱予以静脉推注呋塞米注射液20mg，输液器管道内即出现白色混浊。立即回抽静脉血，更换输液器和液体后，未见不良反应，并向患者进行解释工作，患者无不适。

2．实验观察

将氨溴索注射液30mg溶于0．9%氯化钠溶液100ml中，取5ml；抽取呋塞米注射液2ml；将两液混合，可见混合液迅速变成乳白色，10s后即出现白色絮状物，静置8h后乳白色液体变澄清，白色絮状物仍未消失。按上述方法重复多次，均得到同样结果。因此，氨溴索注射液与呋塞米注射液存在配伍禁忌。

非小细胞肺癌治疗现状及进展

非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。

非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.017基金项目:江苏省医学重点人才课题(R C 2007113);基础研究计划(自然科学基金)(B K 2008326 )作者单位:510000广州,南方医科大学(李玉枫);210002南京军区南京总医院呼吸内科(印洁二宋勇) 通信作者:宋勇,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m 非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展 李玉枫 印洁 宋勇 ?摘要? 在世界范围内,肺癌已占所有癌症病死率的首位,十分迫切地需要新的治疗方法三肿瘤疫苗代表了一种低毒二高特异性的新治疗方法,作为一种极具发展前景的治疗方式有望为肺癌的治疗带来新的希望三近年来,越来越多的临床研究结果表明,免疫治疗应用于肺癌可以获得显著的临床疗效三本文就非小细胞肺癌的疫苗的研究现状及进展作一综述三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 肿瘤疫苗;免疫应答S i t u a t i o na n da d v a n c e s o f v a c c i n e s f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r L IY u -f e n g *,Y I N J i e ,S O N GY o n g .*S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u 510000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S O N GY o n g ,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m ?A b s t r a c t ? S i n c el u n g c a n c e ri st h el e a d i n g c a u s eo ft h ec a n c e r - a s s o c i a t e dd e a t h ,n e w c u r a t i v e t r e a t m e n t s a r e a l w a y s d e s i r e d i n t h e c l i n i c .O w i n g t o i t s l o wt o x i c i t y a n dh i g h s p e c i f i c i t y ,t u m o r v a c c i n e s a r e g r a d u a l l y d r a w i n g p e o p l e sa t t e n t i o na san e w t h e r a p y p r o v i d i n g l u n g c a n c e rt r e a t m e n ta g r e a t p r o s p e c t .R e c e n t l y ,i n c r e a s e d e v i d e n c ef r o m c l i n i c a ls t u d i e sr e v e a l e d t h a tv a c c i n e sf o rl u n g c a n c e r d e m o n s t r a t e da p r o m i n e n tc l i n i c a le f f e c t .T h i sr e v i e w a i m st os u mm a r i z et h ec u r r e n ts i t u a t i o n a n d p r o g r e s s i o n f o r t h e v a c c i n e s f o r n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;T u m o r v a c c i n e ;I mm u n e r e s p o n s e 肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率增长最快,对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌(N S C L C ) 患者约占肺癌患者总数的75%三目前, 肺癌常用的治疗手段包括手术二放疗二化疗及分子靶向治疗,并且不断出现新的治疗方法和药物,对肺癌患者的生存期及生活质量均有一定的改善三但由于就诊时多为晚期,即使经积极地治 疗,多数患者的生存质量及预后仍不理想[ 1] 三5年生存率小于15%,约50%的肺癌患者在手术后复 发,而化疗对复发患者的有效率不足25%[1] 三因 此,人们需要不断研究新的治疗方法以提高肺癌治疗的有效率三 肿瘤疫苗治疗依赖于各种类型的肿瘤疫苗免疫后,患者体内产生肿瘤抗原特异性免疫反应来达到抑制二清除肿瘤的目的三由于其低风险性及合理性, 这种治疗策略对肺癌具有吸引力,尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗三尽管其疗效尚未得到Ⅲ期临床试验的证明,但是一些Ⅱ期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效,且不良反应轻微三 1 目前较常用于N S C L C 治疗研究的疫苗1.1 肽类疫苗 1.1.1 肿瘤相关的黏附素1(c a n c e r -a s s o c i a t e d m u c i n s 1,MU C 1)疫苗 MU C 1是肿瘤细胞的特异性抗原,是编码黏蛋白的蛋白质骨架的21种黏蛋白基因之一;它是一种高度糖基化的跨膜蛋白,是一类有助于肿瘤细胞和内皮细胞黏附进而促进肿瘤转移的分子,在肺癌等多种恶性肿瘤细胞表面均有 MU C 1的过表达和异常糖基化[2] 三研究发现MU C 1表达于60%的肺癌患者中[3]三研究表明, MU C 1可充当抗黏附分子, 且与肿瘤形成二肿瘤细胞转移二抗细胞凋亡及化疗药物和免疫抑制有 关[4-8] 三MU C 1还能掩盖肿瘤细胞抗原, 逃避免疫细胞的识别,故有人考虑将MU C 1作为靶抗原三 L -B L P 25疫苗即是以MU C 1的细胞外暴露的核心肽为靶点的一种脂质体疫苗三它由一个较MU C 1骨架重复序列稍长的脂多肽和一个免疫佐 四 213四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4

非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识

2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含

《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点

《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点 自2016年起，中国肿瘤临床学会（CSCO）发布了一系列恶性肿瘤指南，有效地指导了我国肿瘤医生的临床实践，成为最具影响力的诊疗指南。而在2019年，肺癌治疗取得了革命性的进展，多项免疫治疗和靶向治疗的临床研究已获得阳性结果，优质的循证医学证据推动了第五版肺癌诊疗指南的更新。 2020年5月23日，《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》发布会在线发布，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和吉林省肿瘤医院程颖教授为大会主席，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授和同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授分别就早期和驱动基因阳性NSCLC、局部晚期和驱动基因阴性NSCLC的指南更新进行了解读，以下为更新的主要内容。 早期和驱动基因阳性NSCLC指南更新解读： 影像和分期诊断 1.影像分期中，I级推荐增加“颈部/锁骨上淋巴结B超或CT”； 2.文字注释部分中添加“不建议通过胸部X片进行筛查”。 分子分型 “组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。 可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性NSCLC的治疗 1.度伐利尤单抗“作为同步放化疗后的巩固（1A类证据）”由II级推荐上升为I级推荐； 2.EGFR-TKI、免疫治疗作为新辅助治疗，在“文字注释部分”描述； 3.围手术期免疫治疗疗效具有前景，在“注释”部分加以描述。 IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗 1.根据进展部位和是否寡进展分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。 2.EGFR突变 ·一线治疗推荐中，增加“达克替尼（1A类证据），奥希替尼（1A类证据）”； ·二线治疗，新增阿美替尼，II级推荐用于经一代或二代EGFR-TKI治疗失败且存在T790M

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/2f16749095.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/2f16749095.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

非小细胞肺癌治疗进展综述

非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除

非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展

血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期

中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势

Traditional Chinese Medicine 中医学, 2018, 7(4), 340-347 Published Online November 2018 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/2f16749095.html,/journal/tcm https://https://www.sodocs.net/doc/2f16749095.html,/10.12677/tcm.2018.76058 The Effects and Advantages of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Xiange Huang1,2, Hegen Li2* 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 2nd, 2018; published: Nov. 9th, 2018 Abstract Currently, lung cancer has become one of the most harmful malignant tumors for human health. Especially, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 87% in all lung cancers, and most patients are diagnosed at an advanced stage. Traditional Chinese Medicine (TCM) exhibits its own unique effects and advantages in the treatment of advanced NSCLC. 1) TCM focuses on the in-dividualized treatment, i.e., the unique treatment plan is formulated for each patient according to his/hergene expression, treatment demand, economic status and so on. Various approaches, such as syndrome differentiation, or internal and external use etc., are adopted to improve the patient’s physical performance and therapy efficacy while reduce treatment cost and disease deterioration risk. 2) The combination of TCM and western medicine can reduce side effects, improve curative efficiency, decrease drug resistance rate, regulate immunity function and improve prognosis for patients. 3) For the patients finished or cannot receive the first-line treatment, TCM can effectively prolong their progression-free survival, delay their recurrence and metastasis, and improve their quality of life to maintain them in a good survival state. Here we review the progress of TCM in treatment of NSCLC according to the domestic and foreign literatures in the past decade. Further-more, the effects, advantages and disadvantages of TCM in treatment of NSCLC are also discussed. The relevant rules are summarized for optimizing the clinic treatment of NSCLC. Keywords Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Therapeutic Method, Traditional Chinese Medicine 中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势 *通讯作者。

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情

况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研 究进展汇总 基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。 小细胞肺癌的抗血管治疗 小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。 提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。

2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！ 后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。 由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。也获得了不错的临床疗效。 3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！

非小细胞肺癌临床分期现状及进展

非小细胞肺癌临床分期现状及进展 肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤，预后差，美国肺癌总体5年生存率15%，我国仅10%左右，其发病率在大多数国家仍在持续上升[1]。制定正确的治疗方案、准确评估预后均有赖于正确的临床分期、组织学类型和细胞分化程度。理想的TNM分期方法应既能反映患者临床的真实情况，又不会产生明显的不适和并发症，同时又有较高的敏感性和特异性。本文主要简述非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）临床分期现状及进展 一、肺癌TNM分期 恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、治疗及临床研究的“国际语言”，一个理想的TNM分期系统应能够正确地反映患者病情，准确地判断预后。自1966年国际抗癌联盟（the International Union Against Cancer, UICC）颁布第一版肺癌TNM分期以来[2]，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床上广泛应用的是Clifton F. Mountain1997年制定的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第5版肺癌TNM分期系统[3]，2002年AJCC第6版未做任何修订[4]。由于Clifton F. Mountain 1997年第5版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美，多数来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（德州大学M. D. Anderson 癌症中心4,351例，美国国家癌症研究所肺癌研究组968例，共5,319例），且多为外科治疗病例，时间跨度较长（1975~1988年）。不能全面反映全球肺癌真实情况。为了反映近期肺癌治疗结果，并且使肺癌分期系统具有全世界的广泛代表性，1998年，国际肺癌研究协会（the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委员会着手进行肺癌新分期系统的修订工作。自1990年至2000年，在全世界范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100,869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型，分期、治疗以及随访资料完整的新发病例81，015例，其中NSCLC 67,725例，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）13,290例。通过对不同TNM定义的统计分析，在2007年韩国首尔第十二届世界肺癌大会上报告了对第七版肺癌TNM 分期系统（2009年）的修订建议[5]。 1、T分期的修订