年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则
年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究
技术指导原则
(征求意见稿)
2018年11月20日
药品审评中心
1.1背景 (4)
1.3适用范围 (6)
2.AMD治疗药物开发的整体考虑 (7)
2.1 遵循以目标为导向的原则 (7)
2.2 进入临床试验的前提 (7)
2.3 临床药理学研究 (8)
2.3.1首次人体试验 (8)
2.3.2药代动力学和药效动力学研究 (9)
2.4探索性临床试验 (11)
2.5 确证性临床试验 (12)
3．临床试验设计的考虑 (12)
3.1总体设计考虑 (12)
3.2 受试者的选择 (12)
3.3 对照的选择 (13)
3.4 再治疗标准 (14)
3.5 研究周期和访视频率 (14)
3.5.1 研究周期 (14)
3.5.2 访视频率 (15)
3.6 疗效评价 (15)
3.6.1 探索性临床试验疗效指标 (16)
3.6.2 确证性临床试验疗效指标 (17)
3.8 补救治疗与合并用药 (21)
3.9统计学考虑 (21)
4.参考文献 (22)
5．附录（如适用） (23)
1.简介
1.1 背景
年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是引起严重的、不可逆性视力损伤的主要原因[1, 2]。该病多发生于50岁以上人群，偶发于40-50岁人群。流行病学调查显示，AMD致盲
者约占全球盲人的8.7%，全球约有3000万AMD患者，每年约有50万人因为AMD而致盲【3】。我国50岁以上人群早期AMD的患病率在
1.7%-9.5%之间，晚期AMD的患病率在0.2%-1%之间[3, 4]。AMD患病率随年龄增长而增高。
目前年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病机制尚不完全清楚，一般认为是遗传因素与环境因素交互作用的结果。衰老、代谢减缓以及氧化损伤等导致Bruch膜增厚以及脂褐素沉积，玻璃膜疣形成，并产生慢性炎症刺激,进而形成早期AMD。随着病程发展，炎症等反应不断放大，最终可导致地图样萎缩（Geographic Atrophy，GA）、和以脉络膜新生血管形成以及出血、渗出为特征的新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。nAMD是一种进展期AMD，可导致快速重度视力障碍，是视力丧失和视力发病的主要原因（Bourne et al. 2013；Wong et al. 2014）。临床可见黄斑区脉络膜新生血管（CNV)引起的出血、视网膜内、视网膜下的积液、渗出性或出血性神经上皮／色素上皮脱离(PED)等病变,纤维血管性盘状瘢痕是新生血管性AMD最终的结局5。已知血管生成、炎症和氧化应激等多种生化和生物过程在nAMD的
发病机制中起作用。
年龄相关性黄斑变性（AMD）的诊断需要通过临床症状和相关眼部检查帮助诊断，眼部检查通常包括视力、远近最佳矫正视力、检眼镜（双目裂隙灯显微镜联合前置镜）及Amsler表检查等。
AMD治疗的首要目标是逆转或最大限度地减少患者视功能的丧失，以及提高视功能。目前，AMD的治疗包括观察、抗氧化维生素和矿物质补充物、玻璃体腔内注射抗VEGF药物、光动力疗法和激光光凝术。治疗的选择取决于病变的不同类型和不同阶段。近年来，新生血管性AMD治疗的进展较快。既往治疗手段包括：光凝治疗脉络膜新生血管，光动力疗法（Photodynamic therapy, PDT）治疗中心凹下脉络膜新生血管，以及手术治疗（如视网膜下膜取出新生血管膜、黄斑转位术等）。但，激光光凝治疗只能减缓严重视力下降的速度，手术治疗则因术后较高的并发症已很少使用。目前，随着抗VEGF药物的上市，PDT治疗也已不是首选治疗方法，抗VEGF药物成为临床一线治疗新生血管性AMD的手段。
然而，临床上对于AMD的治疗仍然面临一些未被满足的治疗学需求。例如，新生血管性AMD面临的难题包括：如何稳定或减缓疾病进程（诱导病理性脉络膜新生血管复合物退化，以及维持或提高长期疗效、减少视网膜萎缩和纤维化）、提高疗效、减轻患者治疗负担以及增加依从性等。而对于GA，如何控制及逆转其萎缩仍是其临床治疗学难点。
1.2目的
本指导原则旨在为治疗年龄相关性黄斑变性的化学药物和生物制品的开发提供有关临床试验设计、实施和评价的方法学指导。
药物的临床开发首先要遵循药品临床试验的一般原则，如：《药物临床试验的一般考虑指导原则》[10]、《药物临床试验的生物统计学指导原则》[9]、、《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》[11]、《药物相互作用研究指导原则》[12]等，同时也要遵循业已发布的其它相关临床试验技术指导原则。
本指导原则是建议性的，不是新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需提供支持性证据。
1.3适用范围
本指导原则主要适用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的生物制品以及新化合物的临床研究，重点讨论基于进展期AMD (新生血管性AMD和／或地图样萎缩) 的药物研发和试验设计原则，对于由于其他病因导致的脉络膜新生血管引起的视力损伤也可参考本指导原则相关建议。
2.AMD治疗药物开发的整体考虑
2.1 遵循以目标为导向的原则
在药物临床整体研发策略上，应采用以目标为导向，并紧密围绕药品说明书制定的目标内容逐步开展的临床试验研发模式。整个临床研发计划要设定明确的终极目标与清晰的递进研究路径；每个具体的临床试验应有前期研究的基础，并设定准确的试验目的。同时，整体研究设计应能支持对研究药物的获益/风险评估。
2.2 进入临床试验的前提
新药在进行首次人体试验前，应完成充分的非临床药代动力学、药理学和毒理学研究，以预测可能的临床有效剂量，并提供充分的信息来支持首次人体剂量的选择和安全的暴露持续时间，以充分保障受试者的安全。
建议进行相关的体外药理试验，对药物与靶点的相互作用及作用机理有充分理解。比如抗VEGF药物与其作用靶点结合的亲和力与效能等参数。此外，尽可能采用动物疾病模型对药物进行临床前药理实验。但是，由于目前AMD尚缺乏临床直接相关的动物疾病模型，因此从临床前动物药理数据外推至人体，及预测人体的有效剂量需谨慎。
对于眼局部给药（例如：玻璃体内注射给药）的药物，需评估药物局部暴露和系统暴露两种情况。对于存在全身暴露的情况或者通过系统途径给药的药物，可参考常规的系统药代动力学的研究方法，提供该药物的系统暴露情况以及药物代谢、消除等时间动力学过程的数据。对于主要分布在眼局部的药物，建议提供相关的动物眼局部药物代谢动力学的数据，包括药物在房水、玻璃体液等的分布、代谢和消除过程。鼓励新方法和新技术的应用，包括核素分子影像技术以及药代动力学模型/模拟技术等。同时，在动物疾病模型中应尽可能同时观察药代、药效、毒性的相关性研究。通过局部给药后观察到的重要的临床疗效和/或者安全性指标的时间动态过程来评价药物可能的局部暴露与药效或者安全性之间的关系。
在正式启动临床试验前，应对药物的分布和靶点结合的情况进行研究，重点关注局部用药的全身暴露和非靶器官的分布和蓄积，以及全身用药后药物在眼部的分布和靶点结合情况等。
2.3 临床药理学研究
2.3.1首次人体试验
基于伦理学、药物非临床获益/风险权衡的考虑，对于玻璃体内注射给药，AMD患者可作为早期探索性临床试验的首选人群；对于局部滴眼液、口服给药、静脉给药的药物，根据药物特点，可选健康受试者或AMD患者，遵循一般指南。
首次人体试验的主要研究终点为安全性和耐受性考察，关注眼局部和全身安全性。应进行单剂量和多剂量给药后人体安全耐受性考察。对于单抗类药物或者融合性蛋白等生物制品，还需同时考察其免疫原性。
首次人体试验应基于非临床安全性信息，采用合适的剂量递增方案，对不同剂量水平进行研究，以提供安全性和耐受性前期数据，并尽可能探讨最大耐受剂量
各种给药途径的药物，尤其是玻璃体注射的药物，在开展首次人体试验时，应全面观察眼局部和全身安全性，包括不良事件、系统眼科检查等（详见3.7部分）。局部不良反应需关注药物相关和给药方式相关的不良反应。
2.3.2药代动力学和药效动力学研究
在早期探索性研究中，应尽可能开展全面的药代动力学（PK）和药效学（PD）研究。不论是系统或眼局部用药，都需根据药物的实际分布情况开展相应的药代动力学研究。
鉴于房水、玻璃体与视网膜紧密靠近并邻接，房水和玻璃体液
可较血液更好地反应视网膜的变化，因此，房水和玻璃体采样有助
于了解眼部药代动力学、药物靶点作用（VEGF抑制）和临床疗效持续时间之间的关系。但，基于伦理考虑，难以采集足量的玻璃体或
房水等眼局部组织液进行眼局部药代动力学研究，对此，建议尽可
能选择适宜取样的患者（如拟行玻璃体切除的患者等），在确保患者安全且患者知情同意的情况下进行稀疏采样，以进行局部药代动力学研究。同时，也鼓励申办者采用无创的先进方法在确保患者安全的前提下探索眼局部药代和/或药效情况。鼓励申办者建立适当的数学模型，通过动物试验数据和/或人体稀疏采样研究数据外推人体眼局部的药代动力学参数并进一步探讨药物的局部暴露与临床疗效和安全性的关系。
检测药效学和安全性生物标志物有助于确认药物局部暴露以及与相关药效学/安全性标记物的相关性。其中，药效学生物标志物应基于对年龄相关性黄斑变性发病机制的了解和药物作用机制特点进行选择，包括测定不同时间点体循环和/或房水、玻璃体中游离分子靶点（如游离VEGF等）浓度，尽可能探讨眼局部有关血管生成（包括但不限于VEGF，VEGF-受体、血小板源生长因子等）和炎症（包括但不限于IL-1b、IL-6及自分泌运动因子）等相关的生物标志物，以更好了解患者对药物反应的变化及其原因。
对于眼局部给药，游离药物的全身暴露可能影响或干扰重要的系统信号通路，从而产生严重的全身性不良反应，故应进行全身药代动力学研究，根据药物的吸收、分布、代谢、消除特征，合理设计采样时间，尽可能建立系统暴露量与全身相关不良反应的关系。同时，应关注血液中游离药物、蛋白结合药物、药物-受体结合物、
抗药抗体以及中和抗体浓度变化特征，以及血眼屏障对不同个体间药物吸收变异度影响。
由于年龄相关性黄斑变性多发于50岁以上患者，故应基于药物的代谢消除方式，开展老年人、肝、肾功能不全受试者的系统药代动力学研究，必要时，应在临床试验过程中进行开展群体药代动力学研究，以及相应的剂量-暴露-效应关系研究，以了解影响药物药代动力学特征、有效性和安全性的内在因素，以及相应人群的剂量调整。
AMD患者多发于老年患者，故需考虑开展与糖尿病、高血压等老年常见疾病治疗药物的潜在相互作用研究。
2.4探索性临床试验
在早期临床试验中应开展探索性研究，获得关于药物安全性和有效性的初步信息，以确定是否推进到确证性试验。探索性研究可针对不同的人群、给药方式、剂量、疗程、评价指标等方面开展。
探索性临床试验设计应基于早期临床药理学研究结果，明确剂量耐受范围之后，设计剂量探索试验，以确立临床疗效与剂量间的反应关系。建议采用临床有效性指标进行评价，包括功能学指标和形态学指标（详见3.6.1）。建议同时采用能够反映疾病病程或病情严重程度的生物标志物、药效学指标进行探索研究阶段的有效性评价。
剂量探索试验的周期应根据探索试验的目的进行设计。重要的考虑因素包括，但不限于：观察达到药物起效和持续作用所需的时间、患者人群、对照药物的选择、试验药物不同剂量组之间有效性与安全性的差别等。
2.5 确证性临床试验
在临床药理学、探索性临床试验基础上，开展进一步确证性临床试验以支持产品的安全性和有效性，评价患者的临床有效性和安全性，并用于支持获益/风险评估。确证性临床试验应对试验药物的疗效进行准确的估计。药物疗效的说明既要证明主要假设的统计学意义，还要评估疗效具有临床意义。
3．临床试验设计的考虑
3.1总体设计考虑
临床试验的总体设计应根据临床试验的不同阶段、研究目的、疾病特点、实施的可行性，采用相应的设计方案。
探索性试验设计通常可采用相对更为灵活的设计。确证性临床试验则须有明确的假设检验，并获得有效性评价的结论。设计类型可以是优效性设计、非劣效性或等效性设计，也可以采用包括安慰剂和阳性治疗对照的三臂试验设计。
3.2 受试者的选择
受试人群应能够充分代表目标适应症人群的患者特征。通常考虑的特征包括但不限于：
根据研究药物的作用机制特点及已知和潜在安全性风险等，针对性选择受试人群。通常包括一般入选/排除标准和研究眼眼部入选/排除标准。一般入选/排除标准需根据目标人群特征明确患者年龄范围、知情同意、基础疾病和伴随疾病情况、是否需避孕、既往治疗史、是否有伴随治疗等标准。研究眼入选/排除标准通常需从功能学和形态学的两个方面进行评估，包括最佳矫正视力，中心视网膜厚度、病灶面积等（详见3.6疗效指标部分）。入选患者的视功能损伤和病变形态学的严重程度，应根据研究药物的特点、目标受试人群、不同试验阶段和目的等因素综合评估后进行设计。选择进展期AMD作为受试人群时，应区分GA或nAMD等。
考虑到眼部特点，应在方案中明确研究眼与非研究眼的确定标准。
3.3 对照的选择
应根据试验的目的和总体设计选择合适的对照组。对照可以选择现有标准治疗、安慰剂等。安慰剂对照可以采用假注射等形式，以保证盲法的实施。对于已有同类作用机制药物上市作为一线标准治疗的情况，出于伦理学考虑，通常应进行以已上市标准一线治疗药物为阳性对照的临床试验。
3.4 再治疗标准的制定
如果拟评估按需给药（PRN）的疗效和安全性，应在试验设计中明确给药方案与再治疗标准，并提供科学性依据。具体标准制定时，应考虑活动性病变的持续存在、活动性病变的重新出现，或无应答状态。
3.5 研究周期和访视频率
3.5.1 研究周期
年龄相关性黄斑变性作为一种长期的退行性病变，通常情况下疾病进展较为缓慢，新生血管存在反复发作的情况，因此在制定临床方案时应综合试验目的、主要评价指标、以及人体对药物治疗的反应等设计适宜的研究周期以评价药物有效性和/或安全性。
对于确证性临床试验，鉴于早期、中期AMD及进展期GA的疾病进程缓慢，研究持续时间应在1至数年；根据nAMD病变持久易复发的特点，研究持续时间应足以观察疗效和复发情况，通常应在12个月及以上。
研究周期的不同可能会产生不同的疗效结论，如短期内可显著改善终点指标，或具有长期疗效等。为得到不同的结论，通常需要进行多项独立的试验。如果一项试验是为了得出多个结论，则需要预先做详细合理的规划。
3.5.2 访视频率
应根据不同的目标人群、不同药物特点、给药方案、有效性评价指标和安全性评价指标设计等的需要综合确定试验访视频率。3.6 疗效评价
根据年龄相关性黄斑变性的病理生理学、临床症状等特点，该疾病治疗药物的疗效评价指标通常应包括功能学指标、形态学指标以及视力相关的生活质量的评估。其中，功能学指标和形态学指标为研究者评估的指标，视力相关的生活质量的评估为患者评估的指标。通过研究者和患者两方面的评估有助于更为准确地反映疗效结果。
功能学指标包括，采用早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）视力表评估研究眼的最佳矫正视力（BCVA）较基线变化的情况（包括视力稳定、提高或在一定范围内下降（如下降小于15个字母）等），以及视野阈值、色觉敏感度、视觉电生理检查振幅和潜伏期等功能学指标变化。
形态学指标包括，采用光学相干断层扫描（OCT）测定的中心视网膜厚度；采用眼底镜检查、眼底照相术、眼底荧光素血管造影、眼底自发荧光等检查方法对研究眼视网膜血管的解剖状态进行评估，包括总病变面积、脉络膜新生血管（CNV）面积、荧光素渗漏等评估病灶大小相对基线的变化情况。
视力相关生活质量的评估，采用美国国家眼科研究所25项视觉功能问卷（NEI VFQ-25）来评估患者对视觉相关机能和视觉相关生活质量的感知。核心测定指标包括25个项目，含11个视觉相关子量表和1个健康总体状况项目。子量表评分包括一般视觉、眼部疼痛、近距离活动、远距离活动、社会功能、精神健康、角色困难、依赖、驾驶、色视觉和外周视觉。
应注意，主要和关键次要有效性指标的选择必须是经过临床试验验证的、学术界公认的终点指标（如采用ETDRS视力表，VFQ-25视功能量表等评估的终点）。关键性的试验方案设计中选择的主要眼底影像学检查评估的形态学疗效指标（如眼底彩照、荧光素血管造影、脉络膜血管造影、光学相干断层扫描、自发荧光等）应由读片中心统一评估以保证数据的一致性与标准解读。并且，在试验开始之前，所有研究人员、操作人员、评估人员均应经过系统专业培训和资格认证（如视力评估认证、眼底影像学检查认证等），并应对视力检查室、仪器设备、系统、软件等评估方法和工具进行验证。
随着科学技术的不断进步，申办者应尽可能采用更为先进、可靠的检查设备、工具和方法，对新药疗效进行评价。当采用新方法进行评价时，需进行评估和验证，并提供支持性证据。
3.6.1 探索性临床试验疗效指标
探索性试验阶段可以对多种疗效指标进行研究，如BCVA较基线改善的字母数，或平均中心视网膜厚度、渗漏面积等OCT或FA影像学指标，或NEI VFQ-25视功能量表等，可根据药物的特点选择相应的疗效指标进行充分的探索，为后期确证性试验提供充分的信息和依据。
3.6.2 确证性临床试验疗效指标
在确证性临床试验中主要疗效指标应选择已有的、公认的准则和标准,能高效且可信地反映患者真正获益，尽量客观且可量化。确证性试验是根据试验的主要目的直接提出并事先定义假设，在试验完成后进行检验的对照试验。通常，通过确证性试验提供支持新药上市的有效性和安全性的有力证据。
目前，相对于早期和中期AMD，对AMD的药物研发主要集中于进展期AMD，所以以下讨论主要针对进展期AMD。但随着医学科技的进展，将来如有针对早期和中期AMD治疗的研究药物，则其疗效评价的重点应关注如何降低进展期疾病的发生率以及延缓疾病的进展。
主要疗效终点：
对于新生血管性AMD，建议采用“治疗12个月时BCVA较基线改善的字母数”和“BCVA较基线改善15个字母的受试者的比
例”。对于地图样萎缩，可根据研究进展考虑选择功能性和/或形态学指标作为主要疗效指标，可采用与基线相比，黄斑区地图样萎缩
面积的改变或CNV的发生”等形态学指标作为主要疗效指标。临床
疗效视功能的改善作为关键的次要疗效指标。评价和随访的时间点的选择应根据疾病病程、药物作用至观察到明确指标需要的时间、对照药物的作用时间及效果等进行综合考虑。
次要疗效终点：
次要终点评估其他可能与主要目的有关的支持性指标或者是与次要目的有关的疗效指标，通常应选择与AMD疾病直接相关，具有临床意义的疗效指标。
对于新生血管性AMD，可考虑的次要有效性指标包括但不限于：
视功能指标，根据ETDRS视力表评估，最佳矫正视力较基线改善大于5、10、15个字母，最佳矫正视力较基线丧失小于5、10、15个字母的患者百分比；最佳矫正视力改善大于等于30个字母的百分比（必要时）；视力达到20/40或更佳的受试者比例；视力达到
20/200或更佳的比例；等。
视网膜形态学指标，根据OCT评估，CRT相对于基线的变化；脉络膜新生血管（CNV）面积相对于基线的变化；根据FA评估，荧光素渗漏完全消退的比例、荧光素渗漏面积相对于基线的变化、总损伤面积相对于基线的变化、视网膜内无积液的患者比例、视网膜下无积液的患者比例、视网膜下和视网膜内无积液的比例；等。
视力相关生活质量评估，NEI VFQ-25量表总评分相对于基线的变化；NEI VFQ-25子量表（近距离运动、远距离活动、视力依赖性等）评分相对于基线的变化；等。
按需给药（prn治疗）有效性评估（如有）：注射次数等。
上述疗效终点和相应的分析计划应在试验方案中预先说明（至
少在数据库锁定之前）。
3.7安全性评价
对于年龄相关性黄斑变性治疗药物的安全性评价，研究患者人
群的暴露程度应遵循ICH E1A的建议。需要获得短期对照研究以及
长期对照和/或开放研究的数据。
安全性指标的设计应基于对研究药物作用机制特点、给药途径（如玻璃体内注射、缓释制剂植入物等）特点、非临床安全性信
息、同类药物已知安全性信息和潜在风险等综合评估后确定。
安全性评价需同时评估眼局部安全性和全身安全性。安全性指标包括：死亡、严重不良事件和不良事件、临床实验室检查（血液学、血生化、尿液）、眼内压（IOP）监测、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、国际标准化比值、心电图（ECG）、生命体征、眼科检查（眼内压测定、间接检眼镜、裂隙灯活组织显微镜检查等）等。
安全性评价应关注以下方面：（1）严重的（危及视力的）眼部不良事件：视力下降>30个字母且持续1小时以上；视力下降到光感或以下水平且注射后持续1小时以上；需要医学干预或手术干预来预防永久性失明的不良事件；重度眼内炎症等；（2）需关注的其它眼部不良事件：包括任何眼内炎症；治疗无效的新发IOP及需要治疗的IOP，角膜水肿，巩膜病变、研究眼的BCVA出现任何突然的、临床上显著的降低等）；（3）需关注的其它不良事件：包括免疫原性导致的非感染性眼部炎症、动脉血栓栓塞事件（ATE）、免疫原性相关的全身性反应、高血压、鼻粘膜的糜烂和溃疡、视网膜色素上皮（RPE）撕裂、胚胎-胎儿毒性等。（4）玻璃体内注射等操作相关的不良事件，包括感染性眼内炎风险、视网膜脱落/撕裂、医源性创伤性白内障等。
对于特殊给药途径（如：玻璃体内注射或植入）的研究药物，应尽可能分析不良事件、具有临床意义实验室检查异常、眼科检查异常等的发生是与研究药物本身相关的，还是与给药操作相关的。对于操作相关安全性风险，试验中应制定合理的风险控制措施，如参照国际或国内相关标准制定标准操作流程，并培训相关研究人员。
应记录不良事件发生的严重程度、发生频率、转归，通过评估与药物剂量和治疗持续时间相关的变化等来评估与药物的相关性。由于眼科疾病的特殊性，在收集眼部不良事件和严重不良事件时应
年龄相关性白内障临床路径
年龄相关性白内障临床路径 一、年龄相关性白内障临床路径标准住院流程 （一）适用对象 第一诊断为年龄相关性白内障（ICD10：H25.901）； 行超声乳化白内障摘除术+ 人工晶体植入术（IOL）（ICD-9-CM-3：13.41+13.71） 根据具体情况，必要时行白内障囊外摘除术。 （二）诊断依据 根据《临床诊疗指南-眼科学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2007年） 1.病史：渐进性视力下降； 2.体格检查：晶体出现混浊；眼底模糊，红色反光黯淡。 （三）治疗方案的选择依据 根据《临床技术操作规范-眼科学分册》（中华医学会编著，人民军医出版社，2007年） 1.诊断明确； 2.矫正视力低于0.3； 3.征得患者及家属的同意。
（四）标准住院日为3-6天 （五）进入路径标准 1.第一诊断必须符合ICD10：H25.901年龄相关性白内障疾病编码； 2.当患者同时具有其他疾病诊断，如住院期间不需特殊处理也不影响第一诊断临床路径流程的实施时，可以进入路径。 （六）术前准备（术前评估）1-2天，必须的检查项目。 1.眼部常规检查：视力、眼压、前房、晶体、眼底； 2.感染性疾病筛查（包括乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒）； 3.心电图、胸透或胸部X光片； 4.血常规、尿常规、凝血功能、血生化（包括肝肾功能、血糖）； 5.眼科A.B超+角膜曲率、验光、眼电生理检查； 6.根据病情需要检查的项目：光学相干断层扫描、视野、角膜内皮计数、人工晶体测量等。 （七）术前用药 术前抗菌药物眼药水（左氧氟沙星眼液）,4-6次/日，用药2-3天。 （八）手术日为入院第3天
1.麻醉方式：表面麻醉或球后/球周阻滞麻醉； 2.手术方式：超声乳化白内障摘除术/白内障囊外摘除术+ 人工晶体植入术（IOL）； 3.眼内植入物：可折叠人工晶体； 4.术中用耗品：粘弹剂（透明质酸钠）、一次性手术刀、缩瞳剂、眼内灌注液或平衡液、显微手术缝线； 5.手术用设备：显微镜、超声乳化仪； （九）术后住院恢复2天，必须复查的检查项目。 1.裂隙灯检查； 2.视力； 3.眼压； 4.术后用药：抗菌药物+类固醇激素眼药水，必要时加用非甾体类消炎眼药水。 （十）出院标准（围绕一般情况、切口情况、第一诊断转归）。 1.手术后反应较轻，病情稳定； 2.切口闭合好，前房形成； 3.眼压正常，裂隙灯检查无明显异常，人工晶体位置良好。
2019抗菌药物临床应用指导原则答案
下列不属于第一代头孢菌素类药物的是D、头孢克洛 下列不属于梅毒治疗应选的药物是()D、甲硝唑 下列不属于治疗皮肤炭疸的药物是()D、甲硝唑 下列关于布鲁菌病说法错误的是()D、属丙类传染病 下列关于鼠疫说法错误的是()D、属乙类传染病 下列关于性传播疾病说法正确的是()D、同时检查和治疗性伴侣 下列属于第四代头孢菌素的是()D、头孢吡肟 小于5岁的要幼儿脓胸，常见病原菌为(D、黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 胸外科手术(食管、肺)Ⅱ类手术切D、大肠杆菌 口，不太可能含有污染菌是() 氧头孢烯类抗菌药物使用注意事项不包D、在治疗期间及治疗结束后3天内禁酒括() 以下哪种抗菌药物可以引起灰婴综合征D、氯霉素 以下情况原则上不应预防使用抗菌药物D、普通感冒、麻疹 因颅底骨折导致化脓性脑膜災，可能的D、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A组 致病菌为( 溶血性链球菌 因溶血性链球菌感染发生的非化脓性并D、10 发症，抗菌治疗疗程需()天 引起淋巴管炎及急性犛窝织炎最常见的D、A组溶血性链球菌 病原菌是() 支气管扩张合并急性细菌感染，最常见D、铜绿假单胞薗 的病原菌为() 治疗B组链球菌所致的细菌性脑膜炎及脑D、氨苄西林或青霉素+氨基糖苷类 脓肿，直选药物为() 治疗不动杆菌属所致的医院获得性肺D、氨苄西林/舒巴坦，头孢哌到/予巴坦 ，直选药物() 治疗草绿色链球菌所致的感染性心内膜D、青莓素+庆大霉素 炎，宜选药物为() 治疗头癬的首选药物是() D、灰黄霉素 ()是新大环内酯类抗生素 E、阿奇霉素 ()与軍胞嘧啶联合治疗隐球薗脑膜炎E、两性霉素B 时，前者的剂量可适当减少，以减少其 毒性反应 艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药物E、氯康唑 是() 初治菌阳/或菌阴结核疗程一般是()E、6 个月 达托霉素为()抗菌药物
年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则
年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究 技术指导原则 (征求意见稿) 2018年11月20日 药品审评中心
1.1背景 (4) 1.3适用范围 (6) 2.AMD治疗药物开发的整体考虑 (7) 2.1 遵循以目标为导向的原则 (7) 2.2 进入临床试验的前提 (7) 2.3 临床药理学研究 (8) 2.3.1首次人体试验 (8) 2.3.2药代动力学和药效动力学研究 (9) 2.4探索性临床试验 (11) 2.5 确证性临床试验 (12) 3．临床试验设计的考虑 (12) 3.1总体设计考虑 (12) 3.2 受试者的选择 (12) 3.3 对照的选择 (13) 3.4 再治疗标准 (14) 3.5 研究周期和访视频率 (14) 3.5.1 研究周期 (14) 3.5.2 访视频率 (15) 3.6 疗效评价 (15) 3.6.1 探索性临床试验疗效指标 (16) 3.6.2 确证性临床试验疗效指标 (17)
3.8 补救治疗与合并用药 (21) 3.9统计学考虑 (21) 4.参考文献 (22) 5．附录（如适用） (23)
1.简介 1.1 背景 年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是引起严重的、不可逆性视力损伤的主要原因[1, 2]。该病多发生于50岁以上人群，偶发于40-50岁人群。流行病学调查显示，AMD致盲 者约占全球盲人的8.7%，全球约有3000万AMD患者，每年约有50万人因为AMD而致盲【3】。我国50岁以上人群早期AMD的患病率在 1.7%-9.5%之间，晚期AMD的患病率在0.2%-1%之间[3, 4]。AMD患病率随年龄增长而增高。 目前年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病机制尚不完全清楚，一般认为是遗传因素与环境因素交互作用的结果。衰老、代谢减缓以及氧化损伤等导致Bruch膜增厚以及脂褐素沉积，玻璃膜疣形成，并产生慢性炎症刺激,进而形成早期AMD。随着病程发展，炎症等反应不断放大，最终可导致地图样萎缩（Geographic Atrophy，GA）、和以脉络膜新生血管形成以及出血、渗出为特征的新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。nAMD是一种进展期AMD，可导致快速重度视力障碍，是视力丧失和视力发病的主要原因（Bourne et al. 2013；Wong et al. 2014）。临床可见黄斑区脉络膜新生血管（CNV)引起的出血、视网膜内、视网膜下的积液、渗出性或出血性神经上皮／色素上皮脱离(PED)等病变,纤维血管性盘状瘢痕是新生血管性AMD最终的结局5。已知血管生成、炎症和氧化应激等多种生化和生物过程在nAMD的
年龄相关性黄斑变性的防治
年龄相关性黄斑变性的防治 年龄相关性黄斑变性（AMD，以往称老年黄斑变性）可以分为早期、中期、进展期，进展期AMD在西方世界50岁以上人群造成不可逆中心损害。早期及进展期AMD的发病率随着年龄的增加而增加：西方统计结果：AMD在55--64岁人群为14.4%，65--74岁中19.4%，75岁以上占36.8%。随着西方世界人口平均年龄的增加，AMD的发病率也随之增加。国内统计结果：50-59岁，5.7%，60-69岁，13.5%，70-79岁，20.2%，>80岁，23.5%，随着我国人口老龄化，AMD 的发病率也呈上升趋势。AMD患者视力：盲(日常生活视力< 0.05) 5.1%，低视力(日常生活视力> 0.05 但< 0.3 ) 31.3%。进展期AMD可分为两型：无新生血管型（包括黄斑中心的视网膜色素上皮地图状萎缩）和新生血管型CNV）。80—90% AMD重度视力丧失因新生血管引起。由于新生血管性AMD发病率的升高及对视力的威胁，通俗地告之公众关于AMD的相关知识及其治疗的益处显得非常重要。 一、关于“黄斑” 眼睛的结构可以简单比做照相机，(图1) 视网膜相当于胶卷部分，起感光作用。而黄斑 是位于视网膜的后极部中央一直径约2mm的 特殊结构，是人的视觉最敏锐和最关键的部 位，它的功能包括：精细视觉，识别色觉，包 括我们日常看电视、读书看报。一旦黄斑受损， 视力将受到严重损坏。 图1:眼睛与照相机 二、关于年龄相关性黄斑变性（AMD） 年龄相关性黄斑变性多指50岁以上人群黄斑部出现玻璃膜疣、地图状萎缩、和/合并脉络膜新生血管及其引起的出血、渗出、水肿、神经上皮脱离、色素上皮脱离等。AMD的发病机理还不清楚，公众认知率非常低（2%），而AMD的有效治疗方法非常有限，被眼科届公认为最难治的眼病之一。AMD相关的危险因素包括：1. 年龄：呈显著的年龄相关性，50岁以上高危；2. 性别：女性是男性的两倍；3. 人种：白种人较黑种人和棕色人种容易患有CNV性AMD；4. 高血压和
圆翳内障(年龄相关性白内障)中医临床路径
圆翳内障（年龄相关性白内障）中医临床路径 路径说明：本路径适合于西医诊断为年龄相关性白内障行超声乳化的患者。 一、圆翳内障（年龄相关性白内障）中医临床路径标准住院流程 （一）适用对象 中医诊断:第一诊断为圆翳内障（TCD 编码:BYT070）。 。 西医诊断:第一诊断为年龄相关性白内障（ICD-10 编码:H34.802）（二）诊断依据 1．疾病诊断 （1）中医诊断标准：参照中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标。 准》（ZY/T001.5-94） （2）西医诊断标准：李凤鸣主编的《眼科全书〈老年性白内障的分类〉》 2．疾病分型 分期（级）眼部改变 初发期自晶体周边开始出现皮质楔形混浊，视力可不受损害 膨胀期晶体肿胀、体积变大，前房变浅，出现空泡、水裂和板层分离 成熟期晶体完全混浊，前房正常，虹膜投影消失，视力高度障碍 过熟期晶体核变小、下沉，前房加深，可出现虹膜震颤、晶体移位 3．证候诊断 参照“中医药学高级丛书《中医眼科学》的证候分类” 。 圆翳内障（年龄相关性白内障）临床常见证候： 肝热上扰证 肝肾不足证 脾气虚弱证 （三）治疗方案的选择 。 参照“中医药学高级丛书《中医眼科学》的治疗方案” 1．诊断明确，第一诊断为圆翳内障（年龄相关性白内障） 2．患者适合并接受中医治疗。
（四）标准住院日为≤6 天。 （五）进入路径标准 1．第一诊断必须符合圆翳内障（年龄相关性白内障）的患者。 2．疾病分型为膨胀期、成熟期、过熟期者。 3. 患者同时具有其他疾病（如消渴、眩晕），但在治疗期间不需特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入本路径。 （六）中医证候学观察四诊合参，收集该病种不同证候的主症、次症、舌、脉特点。 注意证候的动态变化。 （七）入院检查项目 1．必需的检查项目 （1）视力检查 （2）裂隙灯检查 （3）眼压检查 （4）血、尿常规、凝血四项 （5）免疫（包括乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒）； （6）凝血功能检查 （7）心电图 （8）眼科A+B超、测角膜曲率 （9）眼电生理 （10）角膜内皮计数 （11）眼压、屈光检查 2．可选择的检查项目：根据病情需要而定，如O CT、OCT、视野等。 （八）治疗方法 1.手术，行白内障超声乳化术。 2．术前辨证选择口服中药汤剂、中成药。 肝热上扰证：清热平肝，明目退障。 肝肾不足证：补益肝肾，清热明目。 脾气虚弱证：益气健脾，利水渗湿。 术后给予眼科创伤方：理气活血。 3．内科基础治疗，根据病情调整治疗方案。 4．护理：辨证施护。 （九）出院标准 1. 视力稳定或改善。 2. 无眼部并发症（如高眼压、出血、渗出、晶体脱位）。
年龄相关性黄斑变性健康教育
年龄相关性黄斑变性健康教育 发表时间：2010-11-02T11:41:36.327Z 来源：《中外健康文摘》2010年第29期供稿作者：罗雪英黄经河李艳[导读] 对糖尿病者应控制血糖于正常范围可延缓眼疾的发生及发展。 罗雪英黄经河李艳（广西贵港市人民医院广西贵港 537100) 【中图分类号】R774.5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2010)29-0327-01年龄相关性黄斑变性(AMD)大多发生于50岁以上，其患病率随年龄的增长而增高，是当前中老年人致盲的重要疾病[1]。该病根据临床表现的不同分为萎缩型（又称干性或非渗出性）和渗出型（又称湿性或盘状黄斑变性）两种。尤其是湿性AMD因中心凹下脉络膜新生血管（CNV）渗漏出血、视网膜色素上皮脱离,进而发展为后极广泛瘢痕,而使黄斑功能丧失殆尽。近年来,随着我国人均寿命的延长及社会老龄化的到来,AMD的人数逐渐增多,已成为我国老年人的主要致盲眼病之一,威胁着老年人的视觉功能和生活质量。对此,积极开展健康教育，使患者了解危害因素及其防范措施,增强自我保护意识极为重要。现将我院健康教育体会报告如下。 1 临床资料 本组73例,均为我院2009年7月至2010年3月门诊就诊患者,其中男性41例,女性32例,年龄46-75岁。经视力、眼底裂隙灯检查、眼底彩色照像及眼底荧光血管造影确诊为AMD者。 2 方法 健康教育方法均以个别健康教育为主,辅以疾病防治宣传资料。 3 健康教育实施 3.1疾病相关知识介绍针对老年患者这一特定人群的不同文化背景、受教育程度、生活习惯以及接受能力等进行一对一的个别健康教育方式,用通俗易懂的语言向患者介绍疾病的发生、发展、治疗及转归的相关知识,使其了解日常生活中可能存在的诱发疾病的危险因素及其防范措施,以提高患者的自我保健意识,科学健康用眼。并向患者讲解每项检查的目的、方法、注意事项及其配合要点。对患者的疑惑给予热情、耐心的解释,以缓解患者的焦虑、紧张心理,使患者树立信心,积极主动地配合治疗。 3.2危险因素防范指导 3.2.1控制全身疾病糖尿病、心血管疾病为AMD的危险因素之一。因此,应让患者了解全身疾病对发生AMD的关系。指导患者科学的生活,养成良好的生活习惯,积极参加体育活动,维持平衡饮食,多食富含不饱和脂肪酸、高纤维、高蛋白的食物。新鲜蔬菜水果选择抗氧化剂丰富的果蔬。对糖尿病者应控制血糖于正常范围可延缓眼疾的发生及发展。 3.2.2避免日光照射据研究发现，过度暴露于日光下与AMD的发生呈正相关系。当黄斑暴露于日光时,脂褐质作为光敏剂可产生反应性氧,引起氧化损伤,诱导光感受器凋亡[2]。有学者在动物实验和病理报告提示:强烈而明亮的太阳光线或光谱中的高能部分紫外线的照射可引起AMD的改变,并随着光量子的效应增加而增强损伤。 因此,指导患者当天晴外出或行户外活动时应戴遮阳帽或打伞,并戴有色太阳镜保护眼睛,以防眼睛暴露于阳光下时紫外线造成视网膜黄斑部损伤。尤其是生活在高原地区者,由于日照时间长、海拔高、紫外线强，更需加强自我防护,以减少黄斑部的光氧化损害的危险因素。 3.2.3抗氧化剂摄入抗氧化剂在调节和控制代谢，拮抗氧化损伤，推迟衰老及保护黄斑，减少其氧化损伤,防治AMD的发生起着重要的作用。抗氧化剂的摄取除口服多种维生素等药物补充外,主要还是通过食物途径补充。因此,指导患者多食抗氧化剂的食物如水果、蔬菜、坚果等,尤其是红、黄、绿等深色的蔬菜富含维生素E、维生素C、牛磺酸、β-胡萝卜素、黄体素、玉米黄质、不饱和脂肪酸、微量元素等可增强免疫力,保护黄斑,减少氧化损伤。 3.2.4忌烟、酒吸烟是AMD的重要危险因子,酒中的甲醇可通过血液循环使视网膜黄斑部受损；吸烟可促进视网膜下新生血管生长,加重动脉粥样硬化,从而进一步加剧缺氧性损害,引起血液中抗氧化剂水平下降和脂质过氧化反应增加,导致自由基和过氧化物对视网膜黄斑部的损害；吸烟可导致血浆中类胡萝卜素浓度下降及黄斑色素减少。因此,应耐心向嗜烟酒患者讲解忌烟酒的重要意义,使之了解烟酒对眼睛的危险性。同时,亦需告之患者注意防范二手烟对眼部的损害。 3.3情感支持由于AMD是一种慢性需长期治疗的疾病,且对视功能的损害渐进性加重,对患者的工作、学习、社交活动等产生影响,降低患者的生活质量。因此,来自家庭及社会的情感支持及生活照顾,可使患者树立战胜疾病的信心,坚持治疗，对AMD的控制具有积极的作用。同时做好家属的健康教育,使其了解疾病的治疗,对危险因素的防范措施,鼓励参予协助患者的治疗及生活照顾,使患者感到家庭及社会的温暖,对改善患者不良情绪,保持愉悦心情,积极坚持配合治疗对缓解病情十分重要。 4 小结 AMD已为眼科老年人常见致盲眼病之一。故专科医护人员要充分认识AMD的危险因素,熟悉并掌握其疾病的防治护理知识。对其特定人群积极开展健康教育,提高患者的自我保健知识,采取有效的防护措施,做到早预防、早发现、早诊断、早治疗,对降低AMD的发病率,保护患者的视功能,提高患者的生活质量具有重要意义。 参考文献 [1]徐国兴.眼科学基础[M].北京：高等教育出版社，2005：247. [2]蒋毅萍,李翔.年龄相关性黄斑变性危险因素病例对照研究[J].中国实用眼科杂志, 2008, 26(4): 333-336.
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
临床诊疗指南及药物临床应用指南.doc
临床诊疗指南及药物临床应用指南 1、社区获得性肺炎的诊断及治疗 2、扁桃体炎治疗指南 3、成人水痘的症状和治疗 4、急性阑尾炎诊疗规范 5、流行性腮腺炎诊断标准 6、带状疱疹治疗指南 7、丹毒诊治指南 8、皮肤感染指南 9、上消化道出血 10、抗菌药物的合理应用 11、激素的使用
社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华医学会呼吸病学分会 社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，其致病原的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异，而且随着时间的推移而不断变迁。近年来，由于社会人口的老龄化、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率上升等原因，CAP的诊治面临许多新问题。最近，中华医学会呼吸病学分会完成了两项较大样本的全国性CAP流行病学调查，在此基础上，结合国外CAP诊治方面的最新研究进展，对1999年制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案))进行了适当修改，旨在指导临床建立可靠的诊断，全面评估病情，确定处理方针，改善预后，尽量避免不恰当的经验性治疗，减少抗生素选择的压力，延缓耐药，节约医药卫生资源。 一、CAP的临床诊断依据 1.新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛。 2.发热。 3.肺实变体征和(或)闻及湿性啰音。 4.WBC>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴细胞核左移。 5.胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。 以上1～4项中任何1项加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断。 二、CAP的病原学诊断 1.病原体检测标本和方法：见表1。 2.痰细菌学检查标本的采集、送检和实验室处理：痰是最方便且无创伤性的病原学诊断标本，但痰易被口咽部细菌污染。因此痰标本质量的好坏、送检及时与否、实验室质控如何将直接影响细菌的分离率和结果解释，必须加以规范：(1)采集：尽量在抗生素治疗前采集标本。嘱患者先行漱口，并指导或辅助其深咳嗽，留取脓性痰送检。无痰患者检查分枝杆菌和肺孢子菌可用高渗盐水雾化吸人导痰。真菌和分枝杆菌检查应收集3次清晨痰标本；对于通常细菌，要先将标本进行细胞学筛选。对于厌氧菌、肺孢子菌，采用支气管肺泡灌洗液(BALF)标本进行检查的
年龄相关性黄斑变性的诊疗新进展
年龄相关性黄斑变性的诊疗新进展 老年性黄斑变性又称年龄相关性黄斑变性（AMD）,即是在老年人黄斑区出现的玻璃膜疣、视网膜色素上皮（RPE）和脉络膜毛细血管的退行性改变。其特点是：玻璃膜疣形成、视网膜色素上皮（RPE）异常和脉络膜毛细血管的地图样萎缩、新生血管性黄斑病变。多见于50岁以上，女性患AMD危险性高于男性。多与光暴露、吸烟、高血压、高加索种族等危险因素有关。 临床上笼统的将AMD分干性（萎缩性）与湿性（渗出性）两型，区别在眼底是否有出血渗出和水肿，如有为湿性，反之为干性。 AREDS有关AMD分型： 1、无AMD：无或仅有很小的玻璃膜疣（直径小于63微米）; 2、早期AMD：同时存在多个小的玻璃膜疣，和少量中等大小的玻璃膜疣（直径63—124微米），或有RPE异常； 3、中期AMD：广泛存在中等大小的玻璃膜疣，至少有一个大的玻璃膜疣（直径大于125微米），或有未涉及黄斑中心凹的地图样萎缩； 4、晚期AMD：累及黄斑中心凹的RPE和脉络膜毛细血管的地图样萎缩或有新生血管性黄斑病变（如脉络膜新生血管、视网膜神经上皮或RPE浆液性或出血性脱离、脂性渗出、视网膜下和RPE下纤维血管性增殖、眼底见盘状瘢痕）AMD临床表现： 中心视力下降，视物模糊，视物变型，色觉异常，视野检查出现中心暗点，萎缩性AMD眼底检查见黄斑区散在大小不等黄白色玻璃膜疣，边界清晰。根据玻璃膜疣大小分：硬和软疣，大小与视盘边缘的静脉血管直径（125微米）比较，小于63微米为硬疣，63—125微米可为硬疣或为软疣，大于125微米为软疣。渗出性AMD眼底检查可见融合的软性玻璃膜疣以及深层和浅层的出血、渗出以及黄白色机化膜。渗出性AMD均有脉络膜新生血管(CNV). 根据荧光素眼底血管造影的表现，CNV分为典型和隐匿CNV。68%隐匿性CNV 可以通过吲哚青绿造影（ICGA）来确定部位。根据病变的位置可见CNV分为中心凹外（病变后极部至少距离中心凹无血管区200微米）、旁中心凹（病变后极部距离中心凹无血管区200微米内）、中心凹下（中心凹无血管区下）。 检查：Amsler方格检查、OCT、荧光素眼底血管造影、吲哚菁绿脉络膜造影等眼科专科检查。 治疗： 萎缩性AMD用多种维生素、叶黄素、抗氧化剂、葡萄糖酸锌等微量元素，多吃水果蔬菜，户外活动如阳光强烈要带墨镜。 渗出性AMD：1、激光治疗：适用于中心凹外，治疗时小心勿接近中心凹边缘，以免激光直接伤及黄斑。2、经瞳孔温热疗法是采用激光在治疗区产生相对较低的温度（10度）升高，使CNV发生萎缩或瘢痕化，但易产生暗影，易复发。 3、光动力疗法用于中心凹下的CNV，但不对因治疗，易复发。 4、放射疗法 5、抗新生血管治疗，直接注射雷珠单抗注射液到眼内的玻璃体为主要治疗AMD建议三月+PRN（即前三月每月一针，后根据造影检查选择是否再打） 6、糖皮质激素如曲安奈德 7、手术治疗不建议，是禁区，恐脉络膜出血。
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。 （三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。 （四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 二、参比检测系统的选择 以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。 （一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。 （二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。 （三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。 （四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。 （五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。 三、试验样本的选择 （一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。 注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。
年龄相关性白内障
年龄相关性白内障 年龄相关性白内障又叫老年性白内障，多发生于50岁以上的人。多为双眼发病，一般是一先一后。晶状体的混浊就是白内障，白内障分为：初发期，未成熟期，成熟期，过熟期。 主要症状 白内障早期的症状可能有视物模糊、色调改变、怕光、眼前黑点、复视（看物体时有双影）、晶状体性近视等；晚期症状则为视力下降，最后只能在眼前辨别手指或仅剩下一点光感。
白内障的主要症状是视力减退，视物模糊，由于白内障部位及程度的不同，其对视力的影响也不同，若白内障长在晶状体的周边部，视力可不受影响，若混浊位于晶状体的中央，轻者视力减退，重者视力可能只看见手动或光感。 老年性白内障，从初起到完全成熟，时间长短不一，一般2～5年，少则数月，长者可达十数年，可停止了某一个阶段，静止不变。 治疗方法 老年性白内障的治疗，在初发期和末成熟期，用非手术疗法可能抑制或延迟病情发展，并可能增进一些视力，但仍没有特效与根治的方法。一般可选用下列几种眼药水点眼：法可灵、消障灵、卡他灵、1％碘化钾溶液、2％谷胱甘肽溶液等都可能有一定的作用。祖国医学
主张中药疗法等，对早期白内障都有一定疗效。 对于成熟期和过熟期的白内障，最好采用手术疗法，将晶状体摘除。混浊的晶状体摘除后，如能配戴眼镜，则可明显改进视力，成熟期和过熟期药物治疗通常没有什么疗效。市面上有许多号称可“溶解”或使白内障“消除”的眼药水，但其实际效果并不肯定。手术疗法目前手术治疗是白内障惟一直接有效的方法。最先进的手术方法：超声乳化是目前世界上普遍采用的最先进的治疗白内障的手术方法，由于切口小，不需缝合，术后视力恢复快，而受到患者的欢迎。 预防方法 1、经常在户外劳动，一般戴上质量符合要求的墨镜就可阻挡住90％的紫外
抗肿瘤药物临床应用指导原则全文
抗肿瘤药物临床应用指导原则 （征求意见稿） 目录
第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 二、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床
诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 五、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有重要基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 六、不良反应，谨慎处理 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 七、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，应鼓励符合条件的患者积极参加。 进行药物临床试验的机构须具有国家认可的相应资质，严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。
中医药治疗年龄相关性黄斑变性的优势
中医药治疗年龄相关性黄斑变性的优势 年龄相关性黄斑变性(aged-related macular degeneration，AMD)为眼科难治性眼底病，是导致50岁以上人群低视力和致盲的首要病因。在我国随着人口老龄化，年龄相关性黄斑变性的发病率也逐年上升。据统计，我国75岁以上人群的发病率已高达15.15%。目前，美国超过175万人患此病，预计10年后将达 到300万人。 面对年龄相关性黄斑变性(以下简称AMD)的高致盲率，病因又不明确，目前几乎没有特效的治疗手段，国内外很多眼科学者都在积极探索AMD的病因、病机和治疗方法。临床上根据其眼底的形态，AMD分为萎缩型(又称干性或非渗出性)和渗出型(又称为“湿性”或“盘状”)。萎缩型主要为脉络膜毛细血管萎缩，玻璃膜增厚和视网膜色素上皮萎缩等引起的黄斑区萎缩变性。渗出型主要为玻璃膜被破坏，脉络膜血管侵入视网膜下构成的脉络膜新生血管(以下简称CNV)，发生黄斑区视网膜色素上皮下或／神经上皮下浆液性或出血性的盘状脱离，最终成为机化瘢痕。有人观察萎缩型亦可转变为渗出型，最后导致中心视力丧失。尤其是CNV的位置大多靠近黄斑甚至位于黄斑中心凹，导致中心视力显著下降，故目前对CNV治疗仍很困难。据资料显示：渗出型患者占AMD总数的10%～20%，而80%～90%患者均伴有严重视力障碍。 AMD发病原因和发病机制至今尚不清楚，与很多因素有相关性，包括遗传、慢性光损害、营养不良、中毒、免疫异 常等。 目前认为：视网膜色素上皮(RPE)-脉络膜低氧与脉络膜新生血管的形成密切相关。脉络膜血流不正常可引起RPE-脉络膜低氧。早期研究已证实AMD眼脉络膜血流下降，灌注不足，渗出型AMD眼更显著。脉络膜为眼中的血库，黄斑中心凹的血液供应来自脉络膜的毛细血管。随着年龄的增长，脉络膜血管的顺应性降低，血管内血流的阻力增加，脉络膜内血液的灌注量也相应降低，从而损害了视网膜色素上皮的代谢，导致色素上皮的变性和萎缩。脉络膜毛细血管压力增加还将导致视网膜色素上皮转运代谢废物减少，沉积于玻璃膜疣和基底层；压力的增加还可引起视网膜色素上皮脱离和脉络膜新生血管膜形成。何种因素最终导致AMD发生，仍需要进一步探索。近年来，光动力疗法为本病的治疗带来了一些希望，接着又迎来了抗血管生成疗法的新时代，这两种疗法是目前西医治疗本病的主流方法，然而这两种疗法仍存在很多不足。 前者价格昂贵，容易反复，视力是否能提高难以确定。对于很多低视力患者来说，如此昂贵的费用令人难以承受。目前，抗血管内皮生长因子(抗-VEGF)药，包括ranibizumab(Lucentis)、bevacizumab(Avastin)和pegaptanib(Macugen)已经被用于治疗新生血管型AMD，即湿性AMD。该类药物虽对CNV有效，但难以控制CNV复发，需反复玻璃体腔给药时又存在局部并发症的危险性；特别是该类药物尚未获得国内卫生部门的准入批准，国内患者仍处于“望梅止渴”阶段。中医学认为AMD归于“视瞻昏渺”范畴。特别是渗出型AMD，黄斑区新生血管膜出血引起视力下降属于“暴盲”，黄斑区渗出水肿引起视物变形归属“视直如曲”。AMD中医临床特征与精、气、血亏损有关；主要涉及肾、脾和肝脏；证候类型多表现为“痰瘀”、“血滞”、“气虚”。渗出型AMD因新生血管膜的结构异常，导致黄斑区反复出血。《济生方?失血论治》认为失血的病机因于热者多。《景岳全书?血证》将引起出血的病机提纲挈领概括为“火盛”及“气伤”两方面。《血证论》提出止血、消瘀、宁血、补血的治疗方法。黄斑区水肿多为水湿停留、瘀滞结聚所致。《诸病源候论》谓“经络痞涩，水气停滞”，则发为肿。《血证论》说：“瘀血化水，亦发为肿。”中医学认为，是由于水液运化、排泄过程中发生障碍而产生的水、湿、痰等病理产物，属痰饮范畴。其积于黄斑，多为有形之物，按痰饮治之。痰湿聚积造成视网膜色素上皮及上皮的脱离，而又导致视网膜缺血缺氧产生视网膜下新生血管。黄斑变性多与老龄化相关，对于萎缩性AMD，祖国医学早就认识到衰老与“肝肾”的关系密切。《证治准绳》认为“视瞻昏渺乃肝肾不足之病，由于阴虚血少，精液耗尽”，为从肝肾论治AMD提供了一定依据。“肝为血海”，“精血互生”揭示了通过补益肝肾从而达到调节血液流变学性质的机理。有报道，长期服用杞菊地黄口服液或明目地黄丸补益肝肾，治疗前后血液流变学参数有改变，为中医补益肝肾治疗AMD提供了依据。肾为先天之本，脾为后天之本，老年人精气不足与肾、脾关系密切。有人以补肾益精明目为治疗大法，其中肉苁蓉、补骨脂补阳，旱莲草、女贞子补阴，黄芪补气升阳，苍术可燥湿健脾，丹参、当归有活血之功。干性者加葛根、党参健脾。
2019-抗菌药物临床应用指导原则-试题及答案
1、下列对老年患者抗菌药物的应用注意事项的认识，错误的是（） A、老年人肾功能呈生理性减退，由于药物自肾排出减少，可导致药物在体内积蓄，血药浓度增高，易发生药物不良反应 B、老年患者无用药禁忌者可首选青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物 C、老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，可按重度肾功能减退减量给药 D、老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 E、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等药物应在有明确应用指征时慎用，必要时进行血药浓度监测，并据此调整剂量 2、下列哪项不属于碳青霉烯类抗菌药物的适应证（） A、下呼吸道感染 B、血流感染 C、上呼吸道感染 D、盆腔感染 E、肾盂肾炎 3、下列哪些品种不属于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（） A、氨苄西林/舒巴坦 B、头孢拉定/舒巴坦 C、替卡西林/克拉维酸 D、阿莫西林/克拉维酸 E、头孢哌酮/舒巴坦 4、治疗气性坏疽宜选药物是（） A、红霉素 B、磺胺嘧啶 C、青霉素 D、氧氟沙星 E、利福平 5、下列不属于治疗皮肤炭疽的药物是（） A、阿莫西林 B、环丙沙星 C、多西环素 D、甲硝唑 E、左氧氟沙星 6、治疗由A组溶血性链球菌所致的皮肤、软组织感染，宜选药物为（） A、多西环素 B、利奈唑胺 C、头孢唑林 D、氨基糖苷类 E、红霉素
7、猩红热的治疗药物首选（） A、红霉素 B、青霉素 C、大环内脂类 D、磺胺类 E、头霉素类 8、支气管扩张合并急性细菌感染，最常见的病原菌为（） A、曲霉 B、星形诺卡菌 C、肺炎链球菌 D、铜绿假单胞菌 E、分枝杆菌 9、下列关于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂发生反应时采取的措施错误的是（） A、如发生过敏反应，立即停药 B、如发生过敏反应，减少用药剂量 C、发生休克反应，应给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素 D、一旦发生过敏性休克，应就地抢救 E、一旦发生过敏性休克，应立即停药 10、下列关于气性坏疽治疗原则说法错误的是（） A、患者住单间病房并实施床旁接触隔离 B、早期足量应用抗需氧菌药物，合并厌氧菌感染时联合应用抗厌氧菌药物 C、疗程视病情及感染程度酌情而定 D、必要时应截肢 E、尽早进行清创术，清除感染组织及坏死组织，取创口分泌物做需氧及厌氧培养 11、万古霉素对以下哪些微生物敏感（） A、真菌、病毒 B、螺旋体 C、支原体、衣原体 D、军团菌 E、葡萄球菌、链球菌 21、（）与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应 A、红霉素 B、青霉素 C、克林霉素 D、第三代头孢 E、两性霉素B 22、氨基糖苷类的抗结核药是（）
年龄相关性黄斑变性的发病机制研究进展
年龄相关性黄斑变性的发病机制研究进展 作者：卜文娟徐国兴 来源：《海峡科学》2007年第12期 [摘要] 年龄相关性黄斑变性（ARMD）是发生于中老年人中的致盲性眼病，其发病率呈上升趋势。多年来，国内外学者对其危险因素，发病机制，诊断及治疗进行了大量研究，但由于疾病本身的复杂性，仍存在许多争议。该文就近年来国内外对年龄相关性黄斑变性的发病机制研究进展作了综述。 [关键词] 年龄相关性黄斑变性发病机制 年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration ARMD）是发生于中老年人中的致盲性眼病之一，其病因不明，可能与黄斑长期慢性光损伤、遗传、代谢、种族、饮食等多种因素有关。上述多种因素导致视网膜色素上皮细胞和神经视网膜发生退行性变从而造成不可逆性视力下降或丧失。 ARMD可分为干性（萎缩性）和湿性（新生血管性）两型，干性ARMD主要有玻璃膜疣、RPE异常和地图样萎缩改变；湿性ARMD主要以脉络膜新生血管、RPE脱离或盘状纤维化为病理特点。目前本病在欧美国家是老年人致盲的主要原因之一[1]，在我国也呈上升趋势。美国的一项流行病学研究显示[2]ARMD在52～64岁的人群发生率为2%，75岁以上人群则上升到28%。因此，人们越来越重视此病。ARMD的具体发病机制尚未完全清楚，现有以下假说，且各有其侧重点。 1 氧化刺激学说 许多年龄相关疾病均与活性氧中间物（reactive oxygen intermediates，ROI）的积累有关，如过氧化氢、单态氧、超氧负离子、氢氧自由基等。氧自由基过多或清除过慢，会对生物体产生一系列损害，由于多种原因视网膜对ROI特别敏感，如光感受器内高氧张力，长期暴露于光辐射下，光感受器外节含高比例多聚不饱和脂肪酸，视网膜和RPE细胞内含大量生色团如脂褐素、黑色素、细胞色素C等。近年来大量的研究证明，脂褐素在ARMD的氧化损伤中起重要的作用[3]。 脂褐素是一些细胞如神经元、心肌细胞、RPE细胞在衰老过程中逐渐积累的一种棕黄色具有自发荧光特性的物质，脂褐素一旦形成，就不会从细胞内自然消失。研究证明随着年龄的增长，RPE细胞内积聚大量的脂褐素，脂褐素吸收一定波长的光（尤其是蓝光）与氧作用可以产生超氧负离子、单态氧和过氧化氢等。它们与氧、蛋白质、脂质、碳水化合物、核酸等相互作用导致了脂质的过氧化、溶酶体酶及抗氧化酶等的失活，进一步引起细胞膜和溶酶体功能异常[4]。由此RPE细胞吞噬功能下降，造成脱落感光细胞外节异常沉积，引起正常感光细胞的变性增加；另一方面，RPE细胞凋亡或脉络膜血管异常，均可引起细胞内物质的释放，诱发局部的炎症反应形成玻璃疣。