药物代谢动力学在药物研发中的意义
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药物代谢动力学在药物研发中的意义
作者：王元英徐敏吴志伟张贤国
来源：《中国化工贸易·中旬刊》2017年第07期
摘要：药物代谢动力学即通过数学原理，采取数学方法，对体内药物动态过程及其规律
性进行定量分析以及描述的一门学科。本文针对药物代谢动力学的研究意义进行分析，并探讨药物代谢动力学在药物研发中的具体应用。
关键词：药物代谢动力学；药物研发；意义；应用
药物代谢动力学是采用数学处理法对药物以及其他外源性物质在体内动态变化规律的描述，其研究的内容主要是机体对于药物的吸收、分布、代谢、处理，以及这一过程中产生的药理学、毒理学作用。在技术水平的发展下，药物代谢动力学方法和理论已经开始渗透至药物治疗学、病理学、临床药理学等领域中，成为判定药物研究深度的主要标志之一。
1 药物代谢动力学的研究意义分析
在医学研究工作的深入下，学界对于药物代谢动力学的研究也越来越重视，这一问题已经引起了广大医生的重视，药物代谢动力学研究在药物药效研究上，有着十分重要的意义，开展这一研究，可以获取药代动力学参数，这是药物毒理效应分析以及药物毒性实验设计的基础。以毒性试验为例，在试验时，会受到诸多因素的干扰。药物代谢动力研究难度偏高，对于相关人员提出了更高的要求，为了提高研究的准确性，必须要保证药物代谢动力学研究的系统性。为了达到要求，研究人员必须要注重学习，拓展自身的知识面，完善知识结构，在开展试验时，考虑到多种问题，从多个方向着手，提高试验的准确性，为药物研究工作的顺利开展奠定好坚实的基础。
2 药物代谢动力学在药物研发中的应用
2.1 在新药发现中的应用
理想的药物，应该具有良好的功效与药代动力学性质，且毒副作用较小。理想的药代动力学性质应该是生物利用率与吸收率高、溶解度适中、代谢稳定性高、蛋白结合率中度，体内代谢物毒性低。为了达到上述要求，在新药研发过程中，必须要重点考虑药代动力学参数，分析药物结构对参数可能产生的影响，探讨结构与代谢的规律特征，为结构的设计与优化提供意见。无论是单味中药还是复方药物，均具有大量化学物质，且其中的成分含量较小。这些问题的存在是药代动力学研究中的重点和难点，相信在技术的发展下，这一问题必然可以逐步得到解决。
2.2 在药理学研究中的应用
药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用
药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用 随着世界医学的不断发展，药物代谢动力学在药物研发中起着积极的作用。本文主要是系统地综述药物代谢动力学在药物研发中的作用和意义，并详细介绍药物代谢动力学在临床药理学、毒理学、中药现代化、药理学以及新药研发中的应用，为药物代谢动力学的发展提供帮助。 标签：药物研发；药物代谢动力学；意义 一般来说，药物代谢动力学主要是对药物或者其他外源性的物质在人体中的动态变化进行定量描述，然后进一步的研究人体对药物的吸收、分布、代谢以及排泄所产生的毒理学和药理学意义，它是利用数学处理的方法[1]。目前药物代谢动力学已经渗入到了药物治疗学、生物药剂学、毒理学等多门学科中，贯穿于药物的研发，成为了现今药物深度研究的一个重要标志。 1药物代谢动力学在药物研发中的应用 1.1药物代谢动力学应用于药理学的研究中药理作用的强弱和作用部位期药物浓度密切相关，例如速尿利尿剂，其作用的强度和Na+排出量、尿流量、血药浓度有着线性关系；水杨酸在体内达到50～100mg/L时具有镇痛作用，浓度大于250mg/L时具有抗风湿的作用，浓度在350～450mg/L时具有消炎作用；当浓度大于500mg/L时会出现毒性副作用；当浓度在1600mg/L～1800mg/L时会导致患者中毒死亡。通过药物代谢动力学的研究可以对药物的药理作用进一步地研究，从而知道药物在临床上的用药。药物必须要到达靶部位，并且保持一定的浓度，和作用的部位结合产生药物-受体相互作用才能够产生应有的药理效应。 1.2药物代谢动力学应用于新药发现在新药研发的过程中，需要考虑药物在体内的药代动力学参数，并对药物结构可能会对参数产生哪些影响进行分析，从而能找出代谢和结构之间的规律，进而为化合物的结构优化和设计提供指导性的意见。药物在具备低毒副作用以及良好药效的同时应该具备较好的药动学的性质，比如：生物利用度和吸收好；中度的蛋白结合率；良好的溶解度；在体内的代谢物毒性低或者无毒等。 1.3药物代谢动力学应用于制剂学的研究目前，靶向制剂、缓控释制剂现在已经成为了国内外研究的热点[2]，他们都具有维持药物有效的浓度、减少用药的次数、降低药物的毒副作用、将药物靶向到作用部位的有点。好的药物剂型是安全、有效、均匀、稳定的，利用药物代谢动力学能够有效地筛选和评价药物的急性，从而帮助临床合理地用药。利用制剂的药物代谢动力学研究，我们可以对药物的各种剂型进行评价，观察其是否达到了预期的目的。 1.4药物代谢动力学应用于毒理学研究药物独代动力学是临床试验于非临床试验之间的纽带，主要是找出比较全身毒性、暴露和毒代动力学数据于时间的关系。利用毒代动力学可以阐明重复给药对代谢过程的影响；阐述毒性试验条件
药物毒代动力学研究指导原则
附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组
药代动力学研究中的生物样品分析
主题词：@生物样品/分析；@生物样品分析/药代动力学 分类号：R912.1；R927.2 文献标识码：A 无论在临床药理、药物作用机理研究或新药开发研究，药物代谢动力学越来越显示出其重要性和必要性。药物代谢动力学研究获得的资料最终能否用于临床实践或药物研究结果的说明和解释，取决于研究方案和生物样品分析方法的设计和实施。 应用于化学药品及天然药物有效成分(包括中药和中药复方)分离、检测的方法和技术已有大量文献资料和研究报导，尤其是一些新技术、新方法的应用，使分析和检测手段越来越快捷、准确。然而应用于药物代谢动力学研究的生物样品分析方法，除正确设计和精心实施外，尚应包括了解该方法的特性及其限制因素。方法的特性包括被测物在体液中的稳定性，分析测试方法的灵敏度，选择性，萃取过程的回收率，定量计算的线性关系，工作曲线，以及方法的精密度和准确度。 1 方法学验证 1.1 稳定性 从生物样品(体液)的收集到样品的分析完成，样品中的待测药物(有效成分)必须是稳定的。否则将导致易变的回收率并降低测定的准确度和精密度。在分析方法建立的过程中，应了解待测成分(药物)在不同的pH、光照等情况下的稳定性，同时也应了解、考察生物样品及分析操作过程中待测成分的稳定性。这一点对中药药代动力学的研究来说应特别注意，因为除待测的有效活性成分外，中药中尚有许多未知成分，在不同的环境和条件下，这些成分与待测成分的相互作用，可能导致待测成分“量”和/或“质”的改变。 体液中药物稳定性的考察应包括在室温和储藏温度(-20℃或-80℃)两种情况的研究。如发现有明显的降解，则应采取特殊措施来防止。(如尿液中加甲苯以抑制细菌生长，含三硝基甘油血清中添加少量硝酸银抑制三硝基甘油的降低等)。如要了解较长时间的储藏对药物稳定性的影响，一般是制备与分析样品含有相同药物(成分)和代谢物的对照样品，两者作平行处理，从对照样品的分析结果可判断药物稳定性的情况。 1.2 灵敏度 分析方法灵敏度的要求取决于药代动力学研究时所用药物的剂量，给药次数及药物在体内的吸收、分布、代谢和消除等特征。临床前或临床(药理)资料有助于分析方法的选择和确定。一般来说，分析方法应有一定的浓度范围。但在药代动力学研究中，药物或代谢物的浓度不是一成不变的，此时可采用一些简便的方法(如样品的稀释)，使样品中待测成分的浓度落在测定的浓度范围内。虽然在同一研究中可用不同的分析方法，但应尽量避免，以利于研究结果的统计分析。 1.3 选择性
药物代谢动力学
药物代谢动力学在药物研发中的应用 [摘要]：近年来药物动力学方法在中药缓释、控释和靶向制剂研究中的应用情况,提示药物动力学的研究方法有助于中药制剂达到“三效”、“三小”的要求,实现中药制剂研究与生产的现代化。根据创新药物研发过程中所使用的方法和技术手段不同,我们可以将其大致分为两个阶段:药物发现阶段和药物开发阶段，药物代谢动力学国内外研究现状,在新药研发、药理学、中药现代化、毒理学和临床药理学研究等应用领域,。本文将针对目前药物代谢动力学在各个阶段的应用和进展作综述。 [关键词]：药物代谢动力学；新药研发；中药现代化；研究进展 药物代谢动力学(phamraeokineties,PK)是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)随时间变化的过程及规律的一门学科[1]。理想的药物要有优良而持久的药效和较低的毒副作用,同时还应具有良好的药动学性质,即较高的生物利用度和合适的药物半衰期。回顾药物发现与发展的历史,药物研究已经由初始的经验性、偶然性研究发展到现今的理论性和科学性研究[2]。1945一1995年间,药物研究遵循“分子库一活性筛选一传统定量构效关系(QSAR)模型一ADME/PK研究一毒性(oTx)研究一侯选药物”的垂直模式;而1995年至今,则遵循“分子库一平行筛选(包括活性、ADME/Tox等)-ADME/Tox模型一合成分子一平行筛选一侯选药物”的平行过程,使药物发现和开发变的更加快捷和有效[3]。然而,据资料报道,在进人临床试验后大约有40%左右的候选化合物由于其药动学方面的原因而功亏一签[4,5]。因此如何让药代动力学尽早介人到新药的研发过程,在药物开发的早期即帮助发现药代参数不理想或代谢特征不佳的候选化合物,从而缩短药物开发时间,降低药物开发成本已成为一个迫在眉睫的问题。 1药代动力学在新药发现阶段中的应用 针对前面所提及的药物在开发后期由于药动学行为不佳而被淘汰的问题,目前已有人提出在药物设计的最初过程,提前对药物的ADME性质和毒性进行预测评估,遵循“不行即止,降低成本(ifahgnfast,butfailing。heap)”的原则[4],以减少药物开发成本[3,6-8]。创新药物设计和筛选一般包括先导化合物的产生(leaddiseove)和先导化合物的优化(leadopti-mization)两个阶段。先导化合物的产生可有多种途径,包括天然生物活性物质,如动植物、海洋生物、微生物等体内活性成分以及矿物质有效成分;组合化学方法制备的化合物库;一些重要的内源性物质,如与疾病有关酶系的底物、受体和配体等;基于生物大分子例如核酸、酶、受体、生物膜的三维结构而进行的分子设计,基于生物大分子与配体小分子作用机制而进行的分子设计等。然后对得到的先导化合物进行筛选,或者进行结构的修饰和改造,从而得到需要的候选化合物。近年来,组合化学方法制备化合物库,辅以自动化或高通量筛选(highthorughputseerening)已经成为寻找和优化先导化合物的一种新的且有效的途径。组合化学是将一些称之为构建模块的基本分子(如氨基酸、核昔酸、单糖及化学小分子)通过化学或生物合成的手段,将它们系统的装配成不同的组合,它可以在较短的时间内得到大量的具有结构多样性特征的分子,从而建立化学分子库,然后使用体外和体内高通量筛选,快速的从数以万计的化学分子库中筛选出药效持久、毒性较小、药代动力学属性较好的候选化合物,或者根据体内体外筛选得到的信息,进一步指导组合化学的药物设计和优化。因此,在新药的设计和筛选阶段如何提高筛选的高通量,如何能够在较短短的时间内得到足够的相对准确的反馈信息,成为当今比较关注的问题。新药设计阶段的ADME筛选包括计算机辅助药物虚拟筛选v(irtualscerenign),体外筛选和体内高通量筛选。 2药物代谢动力学在药理学研究中的应用 药物产生药理效应,必须分布到靶部位,维持一定的浓度,并与作用部位产生受体-药物相互作用,产生一定的效应。通过PK-PD研究可以探索药物的作用机制,机体内外环境因素对药
中药药代动力学研究进展
中药药代动力学研究进展 摘要：近年来，为了全面阐述中药吸收、分布、代谢、排泄的体内过程，推动中药现代化，研究者们在生物效应法和药物浓度法等经典药代动力学研究方法的基础上提出了一些新方法、新思路，大大推进了中药药代动力学研究的发展。在查阅通过近年来中药药代动力学相关研究的文献，并对其中新方法新思路进行总结，综述了中药药代动力学近年来的研究现况和前沿进展。 关键词：药代动力学，药代标记物，指征药代动力学，方法学 前言:药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径 （如静脉注射液、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学，已经在生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、分析化学、药理学等学科领域中得到了广泛应用。在中药学研究中，药代动力学被广泛的应用于揭示中药作用机制及设计优化的研究，并衍生出了中药药代动力学这门新兴学科。中药药代动力学基于动力学原理研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的动态变化规律及其体内时量－时效关系，并用数学函数对其加以定量描述。 1.中药药代动力学研究方法 1.1生物效应法 药效的变化取决于体内药量的变化，可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量动态变化。生物效应法从整体观点出发研究中药的药代动力学特征，更符合中医药理论。该法包括药理效应法、药物累计法，微生物指标法。 1.1.1药理效应法 药理效应法是一种以药理效应为指标研究药代动力学的方法。该法己越来越广泛地用于中药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。肇丽梅[1]采用小鼠热板致痛模型，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。李成洪[2]等以血清一氧化氮变化为药理效应指标，研究了中药复方制剂禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学特征。以时间标本存量进行数学模型拟合，符合一级吸收二室模型，禽病康药代动力学结果表明其口服后吸收较快，分布也快，而消除较慢，体内存留时间长，药效维持时间长。宋丽
生物技术药物的药代动力学研究进展
生物技术药物的药代动力学研究进展 摘要：本文介绍了生物技术药物药代动力学的特点和基本机制，概述了生物技术药物药代动力学的研究方法。 关键词：生物技术药物药代动力学方法学 1．简介 近年来，生物技术药物飞速发展，为了正确评价各种生物制品在人体内的疗效及安全性,必须研究生物因子在动物体内和人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。而与传统的药物相比生物技术药物具有种族特异性、免疫原性和非预期的多向活性等特点,使得其在体内的药代动力学的研究受到诸多因素的限制。蛋白多肽类药物因其生理活性强、疗效高,而日益受到人们的重视。对于蛋白质类药物来说,最重要的一个特性是,这类药物蛋白质与内源性的蛋白质结构相似,由共同的氨基酸组成,微量的需要被测定的生物因子及蛋白质存在于大量的内源性蛋白质中。蛋白多肽类药物的药动学有其特征，吸收方面来看，一般而言，小分子肽的吸收是由被动扩散或载体转运完成的，脂溶性多肽可通过膜脂扩散,高度亲脂性的药物则能通过淋巴系统被吸收;水溶性分子则可通过水合孔和/或细胞间隙扩散,通过内吞或胞饮过程摄取入细胞，还有一些细胞转运肽(cell penetrating peptide)可通过非耗能途径穿过真核细胞的质膜,这些多肽已被成功地用于在细胞内转运比自身的相对分子质量大许多倍的大分子物质。由于大多数蛋白多肽类药物具有相对分子质量大和水溶性的特点,若无主动的转运或消除机制,它们大多保留在细胞间隙。蛋白多肽类药物的主要代谢途径是体内广泛存在的蛋白多肽酶使其失活。不同的给药途径、给药方案、体内蛋白结合、种属特异性、内源性物质等对蛋白多肽类药物的体内药物动力学有至关重要的影响。 因此, 设计合适的实验方案、选择正确的药代动力学研究方法和可靠的测定方法至关重要。 2．药代动力学的研究方法 2．1 同位素示踪法 同位素示踪法是通过目标蛋白质多肽上标记同位素,从而鉴别目标蛋白质和内源性多肽的方法。所使用的同位素有Ｈ3、Ｃ14、Ｓ32、Ｉ125等,Ｉ125其因比放射性高、半衰期适宜、标记制备简单而最为常用。标记方法有两种,一是内标法,即把含有同位素的氨基酸加入生长细胞或合成体系,该法对生物活性的影响可能较小,但由于制备复杂而限制了其广泛应用;二是外标法,常用的化学方法如氯胺Ｔ或Lodogen法将Ｉ125连接于大分子上,其标记的样品比放射性高，制备容易半衰期短，成为现在最常用的生物技术药物标记物。姚文兵等运用同位素示踪法Ｉ125标记来研究聚已二醇修饰干扰素а2ｂ的药代动力学,赵宁等用碘标法研究重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内药代动力学和组织分布,都证明了同位素示踪法的灵敏度高,省时省力的特点,特别是对研究基因工程产品在动物体内的组织分布具有与其它方法相比有不可比的优越性。关于标记位点的选择,理论上任何部位均可被标记,但需考虑是否存在标记氨基酸被机体再利用合成新的蛋白质而影响检测结果的问题。当然,如果生物技术药物含有非天然氨基酸(如Ｄ氨基酸),标记位点的选择就不必再担心这样的问题了。
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
药理毒代动力学及其研究方法
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.sodocs.net/doc/ca1330478.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
药物代谢动力学
药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作用部位能否达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。在创新药物研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。包括药物消除动力学：一级消除动力学（单位时间内消除的药量与血浆药物浓度成正比，又叫恒比消除）和零级消除动力学（单位时间内体内药物按照恒定的量消除，又叫恒量消除） 药物代谢动力学的重要参数： 1、药物清除半衰期（half life，t1/2），是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。 2、清除率（clearance，CL），是机体清除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少体积的血浆中所含药物被机体清除。使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。 3、表观分布容积（apparent volume of distribution，V d），是指当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。 4、生物利用度（bioavailability，F），即药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环药物的相对量。可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 体内过程 即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对药物作用的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。药物动力学是研究药物体内过程规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。 1.吸收（absorption） 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。影响吸收的因素主要有： 1、给药途径：吸收速度：吸入>舌下>肌注>皮下>直肠>口服>皮肤。 2、药物性质： （1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快； （2）水溶性：易溶于水的药物易吸收； （3）离解度：不解离部分脂溶性较大，易吸收；而解离部分，由于带有极性，脂溶性低，难以吸收。。 口服药物被吸收进入体循环的比率，即给药量与吸收量的比率称为生物利用度（或生物可用度）。 2.分布（distribution） 药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程称为分布。 影响药物分布的主要因素有： 1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。 2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。
药理学知识药物代谢动力学重要名词解释集锦一
学习好资料欢迎下载 药物代谢动力学是药理学中的重要知识。在药物代谢动力学学习过程中，考生要掌握：药物作用与选择性，治疗作用与不良反应，量效关系，构效关系，药物作用机制，受体概念与特性，受体类型，受体调节，激动剂与拮抗剂，并且熟悉受体占领学说、跨膜信息传递，还要了解受体其他学说、受体药物反应动力学。 1.药物作用(action)：药物与机体组织间的原发作用，构成了药物作用机制的主要方面。 2.药物效应(effect)：药物作用所引起的机体原有功能的改变。 3.药物作用的基本表现：药物引起机体器官原有功能水平的改变，如兴奋、亢进、抑制、麻痹、衰竭等。药物的局部作用与全身作用。药物作用特异性与药理效应选择性之间的关系。药物作用的两重性：治疗作用和不良反应。药物的对因治疗、对症治疗及补充治疗。 4.药物的不良反应(untoward effects)：包括副反应、毒性反应、后遗效应、继发性反应、变态反应、致畸作用等。 5.量效关系(dose-effect relationship)：在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关，这种剂量与效应的关系称为量效关系。 6.量反应：药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示，这种反应类型为量反应。 7.质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，这种反应类型为质反应。 8.半数有效量(ED50)：指使一群动物中半数动物产生效果的药物剂量。 9.半数致死量(LD50)：指使一群动物中半数动物死亡的药物剂量。 10.药物的安全评价指标：治疗指数及安全界限。 11.治疗指数(TI);半数致死量(LD50)伴数有效量(ED50)，数值越大越好。安全界限：(LD1)/ED99 12..构效关系：特异性药物的化学结构与药理作用有密切的关系。
纳米药物的药代动力学研究进展
第１６卷第７期中国现代医学杂志 Ｖｏｌ．１６Ｎｏ．７２００６年４月 ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｄｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ Ａｐｒ．２００６ 收稿日期：２００６－０１－２０ 本文就国内近年来纳米药物药动学研究的动向及成果加以概述。 １纳米药物药代动力学的研究方法 纳米药代动力学的研究方法与化学药品的药代 动力学研究没有本质区别，其方法分为血药浓度法和生物效应法。１．１血药浓度法 血药浓度法是药动学研究的经典方法，主要研究纳米药物中有效成分明确者，也是计算药代动力学最常用最准确的一种方法。常采用分光光度法、原子吸收光谱法、薄层层析法、薄层扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法、放射性同位素法和放射性免疫法等方法进行测定。如张阳德等［１］利用荧光分光光度法建立了半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒在大鼠体的研究。刘炜等［２］建立高效液相色谱法测定小鼠血浆中丝裂霉素Ｃ聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米球浓度的方法。 １．２ 生物效应法 纳米中药复方成分复杂，干扰因素多，难以用常 规的血药浓度的方法测定其药代参数。８０年代产生 了以药效为指标进行药代动力学研究的的理论和方法。 １．２．１药理效应法药理效应法是以药物的效应强度，包括量效关系，时效关系为基础的研究药代动力学的方法。目前，该法已越来越广泛地用于纳米中药及其复方，尤其是有效成分不明的中草药药代动力学研究。薛焰等［３］用药理效应法测定药动学，比较了超细粉马钱子和普通粉马钱子的药动学参数。１．２．２微生物指标法其原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药代动力学原理确定房室模型，并计算其药代动力学参数。如陈鹏，毛天球等［４］以抑菌效应为指标，测定纳米羟基磷灰石复合胶原材料药动学参数。 文章编号：１００５－８９８２（２００６）０７－１０２８－０４ ?综述? 纳米药物的药代动力学研究进展 张阳德１，赵志坚１，张浩伟２，张彦琼３ （１．中国卫生部肝胆肠外科研究中心，湖南长沙４１０００８；２．美国加州医疗中心， 加利弗尼亚州文图拉ＣＡ９３００３；３．中南大学生物医学工程研究院，湖南长沙４１０００８） 摘要：纳米药物载体在近年研究已取得飞跃的发展。该文从药物代谢动力学的角度综述了纳米药物的吸收、分布和转化的研究进展。 关键词：纳米药物；药代动力学中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：Ａ Ｎｅｗｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇ ＺＨＡＮＧＹａｎｇ－ｄｅ１，ＺＨＡＯＺｈｉ－ｊｉａｎ１，ＺＨＡＮＧＨａｏ－ｗｅｉ２，ＺＨＡＮＧＹａｎ－ｑｉｏｎｇ３ （１．ＮａｔｉｏｎａｌＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ＆ＥｎｔｅｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１０００８，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；２．ＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａＣＡ９３００３，ＵＳＡ；３．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｎｄ ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１０００８，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄｃａｒｒｉｅｒｈａｓｍａｄｅｆａｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ．Ｆｒｏｍｔｈｅｐｏｉｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｂｓｏｒｐａｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｅｒｔｉｏｎｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎａｎｏ－ｄｒｕｇ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
药代动力学(王广基)word
前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉
容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
药物代谢动力学综述
干血点采样和微透析技术在药动学研究中的应用 摘要：药动学研究过程中，传统的取样方法存在一定的缺陷，使新的方法应运而生，干血点采样技术和微透析技术就是其中两个。本文就它们的原理、目前在药动学方面的应用现状、优点与不足之处作概述。关键词：干血点采样微透析技术药动学 进行药动学研究通常需要从生物体采集大量的全血（临床前试验每个时间点通常采集 100～500μl，临床试验 1～5 ml）以获得足够的血浆用于生物定量分析。应用传统的方法，在临床前试验中，每只动物只能获得一定体积的全血，如果用血量大，则需要将多只动物的血样混合，这往往导致药动学数据的可靠性下降，而且对动物的需求量增加。另外，血浆的处理要使用固相萃取、液液萃取或者蛋白沉淀等方法，这些步骤耗时耗力，限制了检测通量和样品检测数量。最后，血样的运输和储存也存在实质上的困难，运输以及储存过程需要冻存并妥善处理。由此可见，研究新的采样方法对药动学的研究有着不容忽视的意义。本文就两种非传统采样方法进行综述。 1.干血点采样技术 干血点采样（dried blood spot，DBS），即将全血样品收集在卡纸上，作为一种采集生物样品的新型替代技术，在血样采集方法上比传统方法有一定的优势。它需求较少的血量（通常小于 100 μL），可减少动物使用，方便血样采集、存储运输，简化样品前处理。特别适合小动物的连续样品采集。有关DBS样品采集、干燥、储存和运输、前处理等方面的综述如下：
1.1 DBS 样品采集方法 1.1.1 DBS 采样卡 FTA 和 FTA Elute 卡，可用于 DBS 采样，两种卡通过适宜的化学试剂处理后，具备溶解细胞，使蛋白变性，并且抑制细菌等其他微生物生长的功能。 1.1.2 DBS 样品采集过程 在临床前研究中，小动物（如小鼠、大鼠）可以从尾部采血。血样可直接滴到采样卡的圆圈内，应避免直接接触到卡纸，尤其是在采样前和血样未干燥前。还应避免凝血、分层以及过饱和等情况的发生。血样应均匀分布在圆圈内，采样卡两侧血样的颜色应保持一致。如果样品被污染，出现溶血现象或者采样体积不够，均为不合格的采样。也可以使用加样枪将血样点到采样卡上，这样可避免潜在的血细胞比容差异、采血量的影响、血样在采样卡上分布不均匀等采样错误。加样枪头应距离采样卡若干毫米，当血样碰触到卡时会迅速分散开，使血样在卡上分布均匀。 1.2 DBS 样品干燥、储存和运输方法 在储存和运输前将 DBS 样品充分干燥是十分重要的。一般而言，在室温开放环境（15～22 ℃）下，干燥时间至少为 2～3 h。干燥时间取决于采样卡的类型以及采血量的多少。样品不应该加热、重叠放置或者接触其他表面，需要的话应避免阳光直射。潮湿可能引起细菌生长，改变提取效率或者促进不稳定分析物的降解，从而导致血样的分析质量下降。因此在干燥之后，为避免 DBS 样品接触水分或湿气，
(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
药代动力学论文
药物代谢动力学的研究 摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。 关键词：药物代谢动力学UPLC PBPK模型药物研发 Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role. Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development 前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。 1、药物动力学的研究进展 1.1 群体药物动力学 群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 1.2 时辰药物动力学 时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。