毒理学复习1

毒理学（toxicology）：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。

毒性：是指化学物引起有害作用的固有能力，是物质一种内在的，不变的性质，取决于屋子的化学结构。

毒效应：是化学物质对机体产生的有害作用，也称毒作用、毒性作用、不良反应、损伤作用或损害作用

毒效应与毒性的区别：毒性（外源化学物损害机体的能力）是内在属性，不能改变；毒效应是外在表现，受一定条件的影响，可以改变。

影响毒效应的因素：剂量暴露特征：暴露时间暴露途径暴露频率

效应：机体接触一定剂量毒物后所引起的生物学改变。属于量反应，如体重、血压等的变化。

反应：某种效应个体在暴露毒物的群体中所占的比例。属于质反应，如死亡、肿瘤发生等，通常用“有”“无”“正常”“异常”等描述。

剂量-反应（效应）关系：毒物剂量与引起生物学作用的发生率（作用强度）之间的关系。通常，随着剂量的增加，其导致的生物学作用发生率或作用强度随之增加或减少。

剂量-反应（效应）关系曲线：以剂量为横坐标，引起生物学作用的发生率或作用强度为纵坐标，可获得相应的剂量-反应关系曲线。

毒性上限参数：在急性毒性试验中以死亡为终点的参数

毒性下限参数：在急慢性毒性试验中，观察到有害作用的最低剂量，或无有害作用的最大剂量的参数

阈剂量: 化学物引起有害和非有害效应的最小剂量

一、毒性上限参数:

绝对致死剂量/浓度(LD 100 /LC100 ) ：

指毒物引起受试实验对象全部死亡的最低剂量或浓度

半数致死剂量/浓度(LD 50 /LC50 ) ：

指毒物引起受试实验对象死亡50%的最低剂量或浓度

最小致死剂量/浓度(LD01 /LC01) ：

指毒物引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度

最大耐受剂量/浓度(LD0 / LC0)：

指毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度

二、毒性下限参数:

观察到有害作用的最低剂量(LOAEL) ：

能检出外源化学物毒性效应的最低剂量

未观察到有害作用剂量(NOAEL) ：简称无作用剂量，是用最敏感的方法未能检出外源化学物毒性效应的最大剂量阈值

三、安全限值 :

安全限值：即卫生标准，是对各种环境介质（空气、土壤、水、食品等）中的化学、物理和生物性有害因素规定的限量要求。

安全限值可以是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量(TI)、参考剂量(RfD)、参考浓度(RfC)和最高容许浓度(MAC)等。

最高容许浓度(MAC) ：某一外源物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的最高浓度。

生物转运：化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，都是反复多次通过生物膜的过程。

吸收：化学物透过生物膜屏障进入血液的过程称为吸收。

主要通过消化道、呼吸道和皮肤吸收

脂/水分配系数：物质在脂质中的溶解度与其在水中的溶解度之比，其越大越易透过生物膜，但过大也不易透过，只有脂溶性和水溶性均高的物质容易透过生物膜。

分布：外源化学物被吸收后，随血液和淋巴液流动分散到全身各组织的过程。

在分布的开始阶段，血液供应丰富的器官化学物浓度最高，随时间延长，分布取决于化学物与组织器官的亲和力。

外源化学物的分布与组织的血流量、亲和力、特殊屏障等因素有关。

生物转化：外来化学物在体内经过一系列化学变化形成分解产物的过程称为生物转化，又称代谢转化。

生物转化主要发生在肝脏，其次是肾、肺，胃肠道、血液、皮肤也有弱的代谢过程。

生物转化具有两面性

代谢解毒：外源化学物经生物转化后形成低毒或无毒代谢物的过程

代谢活化：外源化学物经生物转化后形成毒性更强的代谢物的过程

毒物在代谢过程中可以直接发生结合反应，也可先经过第一阶段反应(第一相反应)后再进行结合反应(第二相反应).

结合反应：

一般情况下，通过结合反应，一方面可使毒物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性；另一方面，大多数毒物通过结合反应，可使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程。

但也有毒物经过结合反应形成致癌物，有的则经反应后脂溶性增加，不易排出，尤其是酸、醇类化合物。

影响生物转化的因素

1、遗传：物种、品系个体差异

2、环境：干扰代谢、生物转化过程，如抑制、诱导或阻遏酶活性等

3、酶活力差异

4、代谢差异

5、毒性作用差异

毒物对机体造成的损伤及机制

一、直接损伤作用：如强酸或强碱可直接造成细胞和皮肤粘膜的结构破坏，产生损伤作用。

二、受体配体的相互作用与立体选择性作用：产生特征性生物学效应。

三、干扰易兴奋细胞膜的功能：毒物可以多种方式干扰易兴奋细胞膜的功能，例如，有些海产品毒素和蛤蚌毒素均可通过阻断易兴奋细胞膜上钠通道而产生麻痹效应。

四、干扰细胞能量的产生：通过干扰碳水化合物的氧化作用以影响三磷酸腺苷（ATP）的合成。例如，铁在血红蛋白中的化学性氧化作用，由于亚硝酸盐形成了高铁血红蛋白而不能有效地与氧结合。

五、与生物大分子（蛋白质、核酸、脂质）结合：毒物与生物大分子相互作用主要方式有两种，医.学教育网搜集整理一种是可逆的，一种是不可逆的。如底物与酶的作用是可逆的，共价结合形成的加成物是不可逆的。

六、膜自由基损伤①膜脂质过氧化损害。②蛋白质的氧化损害。③DNA的氧化损害。

七、细胞内钙稳态失调：正常情况下，细胞内钙稳态是由质膜Ca2+转位酶和细胞内钙池系统共同操纵控制的。细胞损害时，这一操纵过程紊乱可导致Ca2+内流增加，导致维持细胞结构和功能的重要大分子难以控制的破坏。

八、选择性细胞死亡：这种毒性作用是相当特异的。例如，高剂量锰可引起脑部基底神经节多巴胺能细胞损伤，产生的神经症状几乎与帕金森氏病难以区分。在胎儿发育的某一阶段给孕妇服用止吐药物“反应停”，医.学教育网搜集整理由于胚胎细胞毒性，使早期肢芽生成细胞丢失，而造成出生时婴儿缺肢畸形。

九、体细胞非致死性遗传改变：毒物和DNA的共价结合也可以通过引发一系列变化而致癌。

十、影响细胞凋亡：凋亡是在细胞内外因素作用下激活细胞固有的DNA编码的自杀程序来完成的，又称为程序性死亡。细胞凋亡是基因表达的结果，受细胞内外因素的调节，如果这一调控失衡，就会引起细胞增殖及死亡平衡障碍。细胞凋亡在多种疾病的发生中具有重要意义。例如，肿瘤的发生，病毒感染和爱滋病关系，组织的衰老和退行性病变以及免疫性疾病，病毒感染性疾病的发病机理都与凋亡有密切关系。医.学教育网搜集整理如果受损伤的细胞不能正确启动凋亡机制，就有可能导致肿瘤。

毒作用影响因素1、化学物因素：化学结构，理化性质

2、机体因素：物种、品系、个体：

3、环境因素

4、化学物的联合作用：相加作用、协同作用、拮抗作用、独立作用

化学物的联合作用：两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应称为联合作用。

急性毒性试验

急性毒性：指机体24小时内一次或多次接触外来化学物后，产生的快速而剧烈的中毒效应，严重的引起死亡。包括一般行为和外观改变、大体变化及死亡效应。

急性毒性试验：大剂量或高浓度一次或24h内多次给予实验动物染毒后，研究短时间内化学物对实验动物所引起的各种毒效应的实验方法。

（一）急性毒性试验概念及目的

评价外源化学物急性毒作用的试验，是认识与研究毒物对机体毒效应的第一步，在短期内可以获得许多有用的资料和信息：

1. 求出受试化合物对一种或几种实验动物的致死剂量(通常以LD50为主要参数)，以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。

2. 阐明受试化合物急性毒性的剂量－反应关系与中毒特征，并根据LD50值进行急性毒性分级。

3. 利用急性毒性试验方法研究化合物在机体内的生物转运和生物转化过程及其动力学变化。也可用于研究急救治疗措施。

4. 为亚慢性、慢性毒性试验的剂量设计提供依据

（二）经典急性毒性试验设计

1. 实验动物选择

选择实验动物的原则是：尽量选择对化学物毒性反应与人近似的动物，一般选择最多的是鼠类；价格较低且实验经济，易于饲养管理，试验操作方便；易于获得、品系纯化，年轻健康未孕。雌雄等量，分笼饲养，为了有利于预测化合物对人的危害，要求选择两种以上的实验动物，最好一种为啮齿类，一种为非啮齿类，分别求出其急性毒性参数。

2. 实验动物染毒方法

经口染毒、经呼吸道染毒、经皮肤染毒、特殊染毒方式等。

（三）、急性毒性试验程序

1.受试物处理

2.剂量选择和分组

3.染毒方式

4.观察指标

5.观察时间。一般14d，也可以延长为20d，观察重点放在24-48h内。对于一些速杀性化学物求其LD50(LC50)也可仅计算24h的死亡率。

6. 数据分析。判断剂量－反应关系及时间－反应关系及求算LD50等。

短期、亚慢性和慢性毒性作用

1、外来化学物一次性进入机体之后，可经代谢或原型排出体外，但当化合物与机体发生亚慢性接触，将反复作用于机体，并且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化合物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化合物的蓄积作用。外来化合物的蓄积作用是发生慢性中毒的物质基础。

2、实验动物亚慢性或亚急性接触外来化合物之后，当用化学分析方法能够测得机体内存在该化合物或其代谢产物时，称之为物质蓄积。但是有的化合物在机体内虽不能被测出，却在长期接触下出现了慢性中毒现象，此时习惯上称之为功能(机能)蓄积/损伤蓄积。

3、功能蓄积可能是由于贮存体内的化合物或其代谢产物的数量极微，不能检出物质的蓄积或者是由于每次机体接触化合物之后所引起的损害累积所致。试验的目的

1、研究剂量-反应（效应）关系，确定最小有害作用剂量（LOAEL）和未观察到有害作用剂量（NOAEL），为受试化学物的安全限量标准提供依据

2、研究长期暴露外源化学物毒性作用的性质、特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制

3、研究外源化学物短期重复毒性、亚慢性毒性和慢性毒性作用的可逆性

4、短期重复剂量毒性试验和亚慢性毒性试验均具有预备和筛选的性质。亚慢性毒性试验为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计及观察指标的选择提供依据

5、确定外源化学物的短期重复剂量、亚慢性和慢性毒性效应差异，为外推到人类提供依据

亚慢性毒性评价

①首先要确定有害效应的观察指标②确定观察指标中的敏感指标③最后确定亚慢性毒性最大无作用剂量NOAEL和最小有害剂LOAEL

毒物毒作用

1、一般毒性机体各系统对毒物的毒作用反应，又叫基础毒性a、急性毒性作用 b、短期毒性作用 c、亚慢性毒性作用d、慢性毒性作用

2、特殊毒性——毒物引起遗传物质的改变

a、致突变

b、致癌

c、致畸形

致突变性化学物质等环境因子引起遗传物质发生突变的性质和能力。致突变作用：突变发生的过程。突变是致突变作用的结果。

遗传毒性：致突变物作用于生物体的遗传物质，引起其发生损伤（染色体水平、基因水平）而造成的毒性作用。

遗传学终点（genetic end-point）——致突变实验的观察终点。包括：基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、原发性DNA损伤

常用化学物致突变试验方法

1. 细菌回复突变试验-鼠伤寒沙门菌回变试验（Ames试验）：原核生物体外试验、基因突变。

2. 微核试验：体内试验，遗传学终点是染色体畸变和不分离。

3. 染色体畸变试验：细胞遗传学检验，即制备中期相染色体标本，在光镜下观察染色体形态结构和数目改变。遗传学终点为染色体畸变。

4. 程序外DNA合成试验：DNA受损后，发生在正常复制合成期（S期）以外DNA 的修复合成。

根据致癌机制和模式分类

1、遗传毒性致癌物

2、表观遗传毒性致癌物（非遗传毒性致癌物）

3、暂未确定遗传毒性致癌物

遗传毒性致癌物：指进入细胞后能与DNA反应，引起DNA损伤而致癌的化学物质。表观遗传毒性致癌物（非遗传毒性致癌物）：不能与DNA发生反应的致癌物。

表观遗传毒性致癌物主要有：

1. 促长剂——本身无致癌性，具有增强遗传毒性致癌物的致癌作用的物质，或促进“自发性”转化细胞发展成癌，又叫促癌剂。如丹参与抗癌药同服，会加速癌细胞转移；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用；DDT、二恶英（TCDD）等是肝癌促长剂。2．激素——能改变内分泌系统的平衡性和细胞的正常分化。如孕妇使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可能使其女儿在青春期发生阴道透明细胞癌。

3．免疫抑制剂——对机体的免疫反应具有抑制作用的化学物质。如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂能使动物和人发生白血病或淋巴瘤。

4．细胞毒物——能导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以至发生肿瘤。如氮川三乙酸（NTA）使锌进入肾脏，由于锌的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。

5．过氧化物酶体增生剂——使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增多，导致活性氧增多，造成DNA损伤，启动致癌过程。

6．固态物质——动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤形成。石棉在人和动物的胸膜表面可引起胸膜间皮瘤。

化学致癌物筛查方法及评价

一、筛查方法（一）构效关系分析（二）致突变试验（三）恶性转化试验

（四）哺乳动物长期致癌试验（五）哺乳动物短期致癌试验

二、肿瘤流行病学调查（观察研究）

1、人群流行病学调查和动物实验结果是评价外源化学物致癌危险性的人类主要证据。

2、肿瘤流行病学调查是确定人类致癌物的唯一手段。

3、一般先通过动物致癌试验，或先进行描述流行病学调查或临床观察，发现人类可疑致癌物，再进行分析性流行病学研究。

三、致癌物的最终确定 1、流行病学调查结果能够重复

2、有剂量反应关系

3、有动物致癌试验阳性结果支持

发育毒性：外来化学物对个体生长发育过程的损害作用。

发育毒理中需要研究外来化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。发育毒性的试验和评价——动物试验、流行病学调查、替代试验

一、发育毒性具体表现：

生长迟缓，发育异常——胚胎与胎仔的发育较正常的发育过程缓慢。

结构畸形——胎儿出生后某种器官表现形态结构异常。

功能缺陷——即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。

子代死亡——化学物在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。具体表现为自然流产、死产、死胎率增加。

在一般情况下，引起胚胎或胎仔死亡的剂量较致畸作用的剂量高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用剂量，但高于致畸作用的剂量。

二、各阶段发育毒性的特点

着床前期

?从受精到完成着床前。人类为第11-12d。

?发育特点：很少分化

?发育毒性：胚泡死亡，引起着床前丢失；偶有致畸效应

?特点：此阶段对致畸一般不敏感

器官形成期

?着床后至硬腭闭合。妊娠后第3-8周是人体主要器官和系统形成期。

?发育特点：细胞分化、发育非常活跃

?发育毒性：致畸敏感期/致畸作用危险期

?后果：结构畸形、生长迟缓、胚胎死亡

胎儿期

?器官形成结束至分娩，人类从第56-58d起。

?发育特点：组织分化、生长和生理学的成熟

?毒性特点：影响组织器官生长和功能成熟

?主要表现：生长迟缓、功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。

围生期和出生后的发育期

?自第28周到出生后7d

?一生中对致癌物最敏感的时期

母体毒性：指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。

具体表现包括体重减轻、功能异常、出现某些临床症伏、甚至死亡。一般用

增重减缓和死亡率来表示。

影响发育毒性的三条途径：直接作用于孕体，通过对母体及胎盘的毒性间接作用，组合毒性。

致畸作用机制

?发育毒物引起发育毒性的机制十分复杂，多数不清楚

?已有研究表明：造成：基因突变与染色体畸变（发育相关调控基因成为发育毒物的靶）、干扰基因的表达（表观遗传学修

饰改变）、造成细胞损伤与死亡（胚胎中细胞增殖、分化和凋亡之

间存在精致的平衡）、干扰细胞-细胞交互作用（细胞通讯）、通过

胎盘毒性引起发育毒性、干扰母体稳态等。

现代毒理：

1、经典毒理研究：a、行为b、形态毒理c、组织细胞毒理d、生理生化毒理

2、分子毒理研究：a、基因组学b、转录组学c、蛋白质组学d、代谢组学

从毒理基因组学到系统毒理学

1、系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门科学。

2、是对细胞、组织、器官和生物体整体水平的结构和功能的各种分子及其相互作用进行研究，并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为。

3、系统毒理学基于外源性化学物的多数毒理学相关效应可直接或间接影响基因表达这一假设。

4、通过基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学技术，在不同水平揭示从基因组序列和调控的改变到毒性表现的过程和机制。并利用生物信息学和计算毒理学进行数据分析和提取，可对外源性化学物的损伤机制进行研究，建立新型的危险度评价模型和损伤预测模型。

管理毒理学（regulatory toxicology）：又叫法规毒理学，是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物的监督管理，保障人类健康和保护生态环境的科学。核心内容1、外源化学物的毒理学安全性评价2、危险度评定

3、相关法规和卫生标准的制定及贯彻执行

安全性评价

一、安全性评价（safety evaluation）：按规定的毒理学程序和方法，阐明化学物的毒性及其毒效应，提出其安全接触限值，并评价人类使用的安全性。

二、毒理学安全性评价的基本内容

1、评价单位接到受试样品后，应进行哪些试验前的准备工作

2、怎样选择和确定阶段试验及其试验项目

3、如何对试验结果进行综合分析评价

安全性评价各阶段毒理学试验项目

第一阶段。主要包括急性毒性试验和局部毒性试验

第二阶段。一般包括短期重复剂量毒性试验和遗传毒性试验。

第三阶段。一般包括亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验、毒物动力学试验。

第四阶段。一般包括慢性毒性试验和致癌试验。

发现毒理学的研究思路：是将药物毒性优化筛选和评价贯穿于新药发现、临床前安全性评价和临床安全性评价的整个过程中，以达到加快药物研发进程、降低药物研发费用、提高研发成功率的目的。

新药临床前毒理学评价

临床前安全性评价（非临床研究）——利用实验动物进行一系列试验研究，观察和测定药物对机体的损害和影响，其研究结果为评价新药对人类

健康的危害程度提供科学依据。

研发新药由专业的药物安全评价进行测评，其是经SFDA审批的GLP 实验室

1. 非临床研究，系指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。

2. 非临床安全性评价研究机构，系指从事药物非临床研究的实验室。

临床前安全性研究评价策略

1、不良反应在一般动物毒性试验中占±35%；在I期人体耐受试验中20 %；在II、III期临床试验的出现率35 %；在IV期临床试验时出现70 %；到市场销售时全部副作用才陆续出现。

2、新药临床毒理学评价——未上市新药在人体（健康志愿者或患者）进行的系统性研究，确定其疗效与安全性。基本原则：安全、有效、质量可控。

3、有关法规及文件：《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理法》、《药品临床质量管理法》

4、新药的研发必须遵循国家相关法规的要求，《药品注册管理办法》规定临床试验分为I、II、III、IV期。在新药临床试验过程中，安全性评价贯穿临床试验各个分期，在新药评价中占据首要地位。已批准在临床应用的新药，仍应在使用中监测5年。

药物临床安全性/有效性：

临床试验：I 期、I期、III期、IV期

1、I期临床试验——初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药的耐受性和药动学规律，为制定给药方案提供依据。

2、II 期临床试验——主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐安全临床给药剂量。

3、III期临床试验——为扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。

4、IV期临床试验——为新药上市后的监测，在广泛使用条件下进一步考察新药的疗效和不良反应（尤其注意罕见的不良反应），评价在人群中使用的利益与风险关系等。

在进行人体研究之前，必须按照FDA制定的法规（良好实验室规范GLP）对药物的动物研究所得的药代动力学，药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文件。全程序新药安全性研究评价的新模式

1、早期新药发现

2、临床前研究

3、临床研究

4、市后监督再评价

目前国内外药物毒理学发展的整体趋势

在药物研发的整体进程中针对不同研发阶段可能出现的药物安全性问题，开展相应的药物毒理学研究，进行“全程式”的药物毒性的筛选、评价和研究，尤其是早期的药物发现毒理学优化筛选、上市后的监督与监测

毒理学重点笔记考点

毒理学重点笔记考点

毒理学 第一章绪论 第一节、毒理学概念 -----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 外源化学物（外源生物活性物质)——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质. 科学。 毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。同时可为化学物的毒作用机制提供线索。 2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。 研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。 3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。还需根据危险度评定的原理和方法,结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息,制定相关的卫生标准. 4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学 第二节、毒理学简史 1、古代与中世纪毒理学 ——是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。 2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种 物质是毒物还是药物。 3、现代毒理学 第三节毒理学展望 毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。 可以预料，毒理学科学的未来发展趋势将是：从高度综合到高度分化；从体内试验到体外试验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观、宏观到人体；从观察现象、探明机制到科学规范管理。 第二章毒理学基本概念 第一节、毒性和毒效应 一、外源化学物和毒性 )：指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 1、外源性化学物的分类（按用途及分布范围分类）：工业毒物（工业原料、中间体、辅助剂、杂质等）、 环境污染物（工业“三废”）、食品中有毒物质（天然毒素、食品变质产生的毒素、食品中不合格的添加剂等）、农用化学物（农药、化肥、生长激素等）、嗜好品（香烟、化妆品、日用品中的有害成分）、生物性毒物（微生物、植物、动物产生的毒物）、医用药物（包括兽医用药）、军事毒物、放射性核物（内源性毒物、含氧自由基、含氮自由基、同型半光氨酸） 二、损害作用和非损害作用 第二节外源性化学物作用于人体的毒效应谱 一、毒效应谱：机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化,称为～，可以表现为:①机体对外源化学物的负荷增加;②意义不明的生理和生化改变;③亚临床改变;④临床中毒;⑤甚至死亡。

药物毒理学重点复习知识总结

药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂

二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）

环境毒理学期末重点总结--复习

第一章绪论 1、环境毒理学定义：利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中己存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。， 2、外来化学物质：是存在于人类生活环境和外界中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。 3、环境毒理学的研究对象？环境毒理学的主要任务? ①研究对象：环境污染物 ②主要任务：Ⅰ、判明环境污染物和其他有害因素对人体的危害及其作用机理。 Ⅱ、探索环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。Ⅲ、定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制定环境卫生标准提供科学依据。 环境毒理学的最终任务是保护包括人类在的各种生物的生存和持续健康的发展。 4、环境毒理学的特点 根据人体接触环境化学物的方式、条件及其后果,环境毒理学具有下列特点: (1)研究的对象比较广泛,是整个居民人群,特别重视老幼、病弱等敏感人群; (2)它不仅研究环境毒物对居民偶然的急性危害,而且更注意研究其低浓度、长时间反复作用下对居民健康可能产生的慢性危害,包括致突变、致癌、致畸等对肌体本身及其后代的潜在影响; (3)研究有毒化学物及其在环境中的降解产物的毒性及通过不同途径对人体产生的综合影响。 5、环境毒理学的研究方法？ 答：体外实验： 1）器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代的研究）； 2）细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备）、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代和中毒机理的探讨）； 3）亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代）； 4）分子水平（如研究毒物对生物体酶的影响）。 体外试验的优点：简快速、经济、条件易于控制。缺点：缺乏神经—体液调节因素等的控制，不能全面反映整体状况下的生物效应。 体试验： 1）急性毒性试验（指一次染毒或24h重复染毒的毒性实验研究）； 2）亚性毒性试验（称为亚慢性毒性毒性试验—一般认为1~3各月为宜，但具体试验期限随实验要求而异）； 人群调查： 3）慢性毒性试验（一般指6各月以上到终生染毒的毒性试验） 6、环境毒理学的实际应用? 毒理学是研究化学物质对生物体毒作用性质和机理、对机体发生这些毒作用的严重程度和频率进行定量评价的科学。 应用：制定环境卫生标准、评价环境质量、采取防治对策提供了科学依据。 ⑴环境毒理学在环境监测中的应用：

毒理学基础知识点

剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。 毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用； ②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。 急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。 毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。 毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。 药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。 常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。

毒理学重点

绪论 1、什么是食品毒理学？什么是外源化学物？ 食品毒理学定义：研究食品中外源化学物性质、来源与形成，以及它们的不良作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。 外源化学物定义：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 2、食品毒理学的研究方法有哪些？ 体内试验（也称为整体动物试验）、体外试验、个体观察、流行病学研究。 第一章毒理学基本概念 1、名词解释 ①毒物：一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。 ②毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。 ③特异体质反应：机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。 ④靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。 ⑤参考剂量（RfD）：RfD为环境介质(空气、水、土壤、食品等)中化学物质的日平均接触剂量的估计值。 ⑥绝对致死剂量：或绝对致死浓度。指化学物质引起一群机体全部死亡所需要的最低剂量或浓度。 2、如何区别损害作用与非损害作用？ ⑴、损害作用特点 机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响， 寿命可能缩短。 机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低。 机体维持稳态能力降低。 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。 ⑵、非损害作用特点 不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变 不引起机体某种功能容量的降低； 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤； 机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 第二章外源化学物在体内的生物转运 1、外源化学物通过生物膜的方式有哪些？各自的特点是？

毒理学复习整理

1、毒性最大的天然毒素－肉毒毒素：它主要抑制神经末梢释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛麻痹，特别是呼吸肌麻痹是致死的主要原因。 第一章：绪论 1.环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物。这些化学物不是人体内部固有的，是正常代谢以外的外来生物活性物质，称其为外来化学物质。 小结 1.掌握环境毒理学概念，理解环境毒理学、生态毒理学、环境生态毒理学的异同 ( 环境毒理学：利用毒理学的研究方法，研究环境污染物，特别是化学污染物对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。环境毒理学的研究对象主要是环境污染物。 环境毒理学研究核心为环境污染物对人的影响，扩展到动植物；生态毒理学研究核心为非人类生物，扩展到人类；环境生态毒理学则是环境毒理学和生态毒理学的结合。 2.掌握环境毒理学的主要任务，熟悉研究内容 环境毒理学的主要任务(P3) 1）判明环境污染物对人体的危害及作用机理。 2）探讨环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。 3）定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制订环境卫生标准提供科学依据。 * 环境毒理学的主要内容(P3) 1）研究环境污染物对机体的危害及作用机理 2）环境污染物毒性评定方法： 包括动物的一般毒性试验、繁殖试验、代谢试验、蓄积试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验等。 3）环境污染物及降解和转化产物与机体相互作用的一般规律： 包括毒物在体内的吸收、分布和排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。 3.熟悉环境毒理学的研究方法 ： 1.体外实验： 器官水平 器官灌流和组织培养。 基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究。 细胞水平 可用于外来化合物的毒性和致癌性的各种过筛试验，也可用来研 究化合物的代谢和中毒机理的探讨。 亚细胞水平 （

毒理学实验设计

毒理学实验设计 ——镉对肾脏的急性损害作用 设计者：余擎3100304094 李敏3100304091 一、实验背景及依据： 镉是环境中广泛存在的有毒重金属元素之一，镉污染及危害已经是一个全球性的环境医学问题。 在日本，人中毒事件主要是由于镉引起的，如一种“itai-itai”病的中毒，即是由镉中毒引起的。研究发现在镉污染地区的人们的骨头、肝、肾中都富集有大量的镉，尤其是肾在长期的职业性接触中会受到严重的损害。 肾脏是急性镉暴露的重要靶器官，会引起在临床上表现为管状功能紊乱的氨基酸尿、蛋白尿和糖尿病，以及肾肿胀、肾小管有管型和上皮细胞脱落、肾小球毛细血管从坏死。 目前，对镉致急性肾损害的机制上不明确，但根据有关资料报道：镉可损害肾小管而干扰肾对蛋白质的排出和再吸收等作用，并影响近端肾小管功能，出现糖尿病，使尿钙和尿酸增加。 二、实验目的和意义： 目的：了解镉的急性损害作用，镉对肾脏毒性的蓄积作用 意义：通过了解镉的急性作用，掌握镉的危害，同时积极预防镉的污染。掌握随机分组方法，以及实验数据的统计。 三、实验内容与方法： 1、实验动物：健康昆明小白鼠30只，雌雄各半，体重18~25g,，由实验中心提供。 2、主要试剂：氯化镉（CdCl2) 3、分组与染毒：30只小鼠按体重随机分组为5组，每组6只，CdCl2染毒剂量分别为0mg/kg、1.5mg/kg、3.5mg/kg、5.5mg/kg、7.5mg/kg，对照组注射生理盐水。灌胃1次。第2天处死动物。 （注：查相关资料得：实验动物为小白鼠，CdCl2经口染毒的LD50为150mg/kg,参照LD50值得的1/20~1/100设置四组剂量组，剂量间距为2。） 四、样本采集与处理： 1.使用代谢笼收集小鼠尿液 2.小鼠处死后，立即取肾脏，准确称取1份0.2g肾组织,置于消化液中消化，用于测定肾脏消化液中的镉浓度。 3.另取一份肾组织，制作肾脏病理切片。用于观察肾组织有无变化。 五、观察指标：

《毒理学基础》重点大全

《毒理学基础》重点大全： 先说一句，六，七，八，十二章是本书重点中的重点。注意 详细看课本。 一.名词解析： 1.毒理学（toxicology）：的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理 学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。 2.最大耐受剂量（maximal tolerance dose）：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂 量 3.自由基(free radical)：是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要由 化合物的共价键发生均裂而产生。 4.易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的 指标即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。 5.半减期（half life）：外源化学物的血浆浓度下降一半所需要的时间，它是衡量机体消除化 学物能力的一个重要参数。 6.癌基因（Oncogene）：一类在自然或试验条件下，具有诱发恶性转化的潜在基因。 7.急性毒性(acute toxicity)：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及死亡。包括一般行为、大体形态变化及死亡效应。 8.基准剂量BMD\benchmark dose：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。 9.生物转化（Biotransformation）：又称代谢转化，指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶 促反应而形成的代谢产物的过程。 10.代谢酶遗传多态性：不同种属，不同个体内的同一种代谢酶的基因编码不同，从而导致 了其功能的不同，这就是代谢酶遗传多态性 11.危险度（risk）：又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造 成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。 12.细胞凋亡（apoptosis）：是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自 动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。 13.遗传负荷(genetic load)：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的 平均水平。 14.危险度评定（risk assessment）：指特定的靶机体、系统或（亚）认为群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。 15.外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体 在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 16.生物学标志（biomarker）：是外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对该外源化 合物或其生物学后果的测定指标。可分为暴露标志效应标志易感性标志

食品毒理学复习资料

一、名词解释 1、食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用于可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。 2、外源化学物：指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 3、毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。 4、毒性：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。 5、选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。 6、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官。 7、效应器官：机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官。 8、生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 9、剂量：指给予机体或机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。 10、致死剂量：指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。 11、阈剂量：也称最小有作用剂量，在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或是机体开始出现损害作用所需的最低剂量。 12、最大无作用剂量：指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量。 13、毒作用带：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。 14、每日允许摄入量（ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。 15、分布：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。 16、贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。 17、生物转化：指外源化学物在机体内经过多种酶催化的代谢转化。 18、Ⅱ相反应： 19、自由基：指含有一个或多个未配对电子的任何分子或离子。 20、急性毒性：指机体（人或试验动物）一次接触或在24h内多次接触外来化学物之后所引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般行为、外观改变及形态改变，甚至死亡效应。 21、蓄积作用：如果一种外来化学物反复多次进入机体而且其前次进入剂量尚未完全消除，则这一化学物在体内的总量将不断增加并贮留，这种现象称为化学物的蓄积作用。 22、亚慢性毒性：指试验动物连续多日接触较大剂量的外来化学物所出现的中毒效应。 23、慢性毒性作用：指以低剂量外来化学物长期（生命大部分时间或终身接触）给予试验动物接触，其对试验动物产生的慢性毒性效应。

毒理学重点汇总

毒理学上半部分总结 目前还存在以下几点需要补充和细化的地方： ⑴代谢活化的两相 ⑵癌基因的分类，具体机制 ⑶细胞恶性转化后的特点 第十六章药物致突变作用的研究及其试验方法 一、Ames试验 （一）原理 组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有致突变原的培养基上培养，可产生回复突变，恢复合成组氨酸的能力成为野生型，能在缺乏组氨酸的的培养基上生长成为菌落，通过计数菌落出现的数目就可以估算药物诱变性的强弱。 正向突变 鼠伤寒沙门菌组氨酸+ 鼠伤寒沙门菌组氨酸- （野生型）回复突变（突变型、营养缺陷型） S9混合液 受试物 10098 多数致突变物和致癌物的检测 （三）计量设计 西药＜＝5mg/皿，中药可超过5mg/皿，最低剂量1ug/皿或0.1ug/皿，至少五种不同剂量（药物不溶于水可用DMSO或乙醇作溶剂） （四）对照组 用溶媒作阴性对照；已知致突变作阳性对照；使用间接诱变物作对照时，注意平行设加S9与不加S9的对照。 （五）代谢活化：S9（经诱导剂处理过的肝脏微粒体酶） （六）试验方法：渗入法；点试法 （七）结果判断 1、渗入法：当药物浓度达到5mg/皿仍为阴性者，可以认为是阴性。 2、点试法：凡在滤纸片周围长出一圈密集的回变菌落，该药物即为致突变物质，如只在平皿上出现少数散在的自发回变菌落，则为阴性。 二、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验（对象，选材，剂量，实验设计（理解），结果判定，公式（考试不给）） （一）动物 1、细胞：中国仓鼠肺细胞（CHL） 2、剂量：至少三种不同剂量，高剂量以50%细胞生长抑制浓度，但最高不要超过10mmol/L， 中低剂量采用倍量稀释法。 3、代谢活化：S9（哺乳动物肝微粒体酶）进行体外代谢活化。 4、药物作用时间：非活化组分别作用24和28小时收获细胞，活化组作用6小时以上。 5、标本制作时间：分别在24和48h收获细胞制作标本，活化组可省略48h时间点。 6、对照：空白对照、阳性对照、溶剂对照和S9对照。

《毒理学基础》期末考试复习资料

第一章绪论 第一节毒理学概述 一、毒理学概念 1.传统定义：毒理学是研究毒物的学科。 2.现代毒理学：是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/ 有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。 二、现代毒理学主要包括：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。 第二节毒理学发展简史 一、科学萌芽期 二、学科形成期 三、学科发展期 第三节毒理学方法 一、体内试验 二、体外试验 三、人体观察 四、流行病学研究 第四节毒理学应用 一、安全性评价 二、危险度评价 三、危险性管理与交流 第五节毒理学展望 一、系统毒理学 二、计算毒理学 三、表观遗传毒理学 四、毒理学替代法

第二章毒理学基本概念 第一节毒物和毒效应 一、外源化学物和毒性 1.外源化学物（xenobiotics）:指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进 入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 2.内源化学物：指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。 3.毒性（toxicity）:指物质引起生物体有害作用的固有能力。 4.毒效应：是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可 能影响毒效应。 5.中毒（poisoning）:是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病 状态。 6.毒物（poison）：指在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质。 二、损害作用于非损害作用 1.损害作用（adverse effect）：指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损 害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。 2.非损害作用：机体发生的生物学变化在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对其 他外界环境的易感性也不应提高。 三、毒效应谱：（spectrum of toxic effects）:随剂量增加可以表现为： 1.生物体对外源化 学物的负荷增加； 2.意义不明的生理和生化改变； 3.亚临床改变； 4.临床中毒；5.甚至死亡。 四、毒作用分类 （一）速发型或迟发型作用 1.速发型毒作用（immediate toxic effect）：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引 起的毒作用。 2.迟发型毒作用（delayed toxic effect）：在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时 间间隔才出现的毒作用。 （二）局部或全身作用 1.局部毒性作用：指某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。 2.全身毒作用：指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，如 一氧化碳引起的全身性缺氧。 （三）可逆或不可逆作用 1.可逆作用（reversible effect）：指停止暴露后可逐渐消失的毒作用。 2.不可逆作用（irreversible effect）:指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至 对机体造成的损害作用可进一步发展。 （四）超敏反应 （五）特异质反应 第二节剂量和剂量—反应关系 一、剂量和暴露特征 1.剂量（does）:是决定外源化学对生物体损害作用的重要的因素。 2.在毒理学中，机体最常见的暴露外源化学物的途径为：经口、吸入、经皮肤和注射等。 二、效应和反应

环境毒理学复习重点

1、一室模型：当毒物进入机体后立即均匀的分布到所有的组织器官，并迅速达到平衡时，可将机体视为一室模型。 二室模型：二室模型将机体分为中央室和周边室，体内不能迅速分布而达到平衡的毒物，如苯、对溴磷等，迅速在中心室分布，然后经较长时间才在周边室达到平衡。 2、污染物的生物地球化学循环：就是生物的合成作用和矿化作用所引起的污染物周而复始的循环运动过程（循环过程中伴随着污染物的迁移、转化、分散、富集和污染物的形态、化学组分的变化） 3、半数效应剂量 ED50：XB引起机体某项生物效应发生50%改变所需的剂量。 半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）能引起一群个体50%死亡的最低剂量或浓度 4、酶的抑制与诱导： 5、毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质性损伤的化学物质；或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的化合物。 6、剂量-效应关系：是指不同剂量外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。 剂量-反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。 7、半数耐受限量(TLm) TLm)，也叫半数存活浓度，是指在一定时间内一群水生生物中50%个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度，单位为mg/L。 8、最大无作用剂量（maximal no-effectlevel）：又称未观察到作用剂量（no observed effect level,NOEL）指化学物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。 最小有作用剂量（minimal effectlevel）：指XB按一定方式与机体接触，在一定时间内，按一定的检测方法或观察指标，观察到机体开始出现某种异常变化的最低剂量。若能使机体开始出现毒性反应的最低剂量，又称中毒阈剂量。 9、受体学说：存在于细胞膜上或细胞内对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的蛋白质，与外来化合物结合，进而引发一系列识别、换能和放大过程，最后导致生物学效应。 自由基学说：进入生物体内的污染物，可以在生物转化过程中形成各种自由基中间体，导致脂质过氧化等反应，从而造成细胞损伤和死亡。 10、癌是指组织或细胞相对自主生长形成肿块并危害机体的新生物。化学致癌作用：化学物质引起肿瘤的过程。 致畸作用：胚胎在发育过程中，由于受到某种因素的影响，使胚胎细胞分化和器官的形成不能正常进行，而造成器官组织上的缺陷，并出现肉眼可见的形态结构异常。 致突变作用(mutagenesis)引起生物遗传物质发生基因结构改变的作用,突变的发生及其过程叫诱变作用。 11、即发作用：毒物一经接触后，短期内引起的毒作用。如一氧化碳、氰化物的急性中毒。迟发作用（delay effect）：经长期接触或间隔一段时间后，才呈现的毒作用。 变态反应（allergic reaction）：致敏作用所致,化合物作为一种半抗原与内源性蛋白质结合形成抗原,从而激发抗体,继而再次接触时将产生抗原-抗体反应.可存在阈剂量。 特异性反应：一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。 12、危险性（risk）：也称危险度，是指某种物质在具体的接触条件下，能引起机体发生中毒可能性的定量估计。 13、生物性迁移：污染物通过生物体的吸附、吸收、代谢、死亡等过程而发生的迁移。

毒理学基础实验设计.

四氯化碳毒理学的基础实验设计生化系食品082 200800602052 黄瑞锦 引言：在进行某一种受试物毒理学的基础实验设计前要先认识和了解其有关知识。所以，要进行四氯化碳毒理学的基础实验设计先认识和了解有关性质。 一、理化性质 四氯化碳 (carbon tetrachloride，CCl 4)，化学式CCl 4 ，又称四氯甲烷 (tetrachloromethane)。是一种比水重，无色、易挥发、不易燃，易流动的液体。 具氯仿的微甜气味，并具有一种令人愉快的气味。相对分子量153.84，相对密度1.595g/cm3(20/4℃)，沸点76.74℃，熔点－22.8℃，蒸气压15.27kPa(25℃)，蒸气密度5.3g/L。四氯化碳的蒸气有毒，它的麻醉性较氯仿为低，但毒性较高。吸入人体2～4ml就可使人死亡。四氯化碳在水中的溶解度很小，且遇湿气及光即逐渐分解生成盐酸。易溶于各种有机溶剂，能与醇、醚、氯仿、苯等任意混合。对于脂肪、油类及多种有机化合物为一极优良的溶剂。四氯化碳用作灭火剂时，不能灭活泼金属的火，因为活泼金属可以与之反应。也会在高温下与水反应生成有毒物质。遇火或炽热物可分解为二氧化碳、氯化氢、光气和氯气等。 二.污染来源 四氯化碳（CCl 4 ）是较常用的有机溶剂。在工业生产中用作萃取剂、清洗剂、脱脂剂、制冷剂、灭火剂和驱虫剂等。在医学上用作麻药剂。在日常生活中，用作衣服的洗涤及去脂等。在生产和使用过程中，四氯化碳可释入空气而污染环境。 近年来，美国对供水系统中CCl 4 的检测结果发现，约2000万人饮用的水源被 CCl 4污染。据估计美国有近400万人在生产中暴露于CCl 4 中。 三.毒性作用 CCl 4 可经消化道、呼吸道和皮肤进入机体。吸入量的20%～35%可被人 及动物机体吸收。CCl 4 在血液中的浓度与脑中的含量接近，脂肪组织蓄积的 量为血液中的2～8倍。部分CCl 4 在肝微粒体细胞色素P450的催化作用下， 通过脱卤素和氧化作用，解离成Cl·和CCl 3 ·自由基，后者能使生物膜脂质过氧化，扰乱干细胞脂质代谢，引起干细胞坏死。 CCl 4 是典型的肝脏毒物，通过各种途径进入人体后，均可引起肝脏的严重损伤，如中心小叶坏死及脂肪变性。同时受损的还有肾脏、肺泡膜及肺血管。肾脏及肺的损伤不及肝脏，通常发生于肝脏损害之后，因全身代谢失调而发生。吸入四氯化碳蒸气时若饮酒、冷冻或提高空气中的含氧量，均可加重毒性作用。另外，四氯化碳可增加心肌对肾上腺素的敏感性，引起严重心律失常。人对四氯化碳的个体易感性差异较大，有报道口服3～5ml 即可中毒，29.5ml即可致死。在160～2OOmg/m3浓度下可发生中毒。但也有

2012毒理学复习要点

（1）基本概念（需背诵）： 毒性: 化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。 毒物: 在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物 损害作用: 指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外界环境应激的反应能力。 生物学标志: 指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 靶器官: 外源化学物直接发挥毒作用的器官。 毒物兴奋效应：指毒物在低剂量时有刺激作用,而在高剂量时有抑制作用。其基本形式是U型 半数致死量：引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到 常用以表示急性毒性的大小，最敏感。 阈值：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。 急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值 慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 （2）基本概念（需理解）： 剂量-效应关系：化学物的剂量与个体中发生的效应强度之间的关系。 剂量-反应关系：化学物的剂量与某一群体中反应发生率之间的关系。 毒效应：中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 毒效应谱：机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化. 适应：是指机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低 超敏反应：也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。 绝对致死剂量：指引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。 最小致死剂量：指引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。 观察到损害作用的最低水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。 观察到作用的最低水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度。 未观察到作用水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。 （3）生物标志有哪几类？ 暴露生物学标志测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。 效应生物学标志机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。 易感生物学标志反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。 （4）半数致死量的概念和意义。 概念引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。 意义环境毒理学中，半数耐受限量用于表示一种外源化学物对某种水生生物的急性毒性，即一群水生生物(例如鱼类)中50%个体在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种外源化学物在水中的浓度(mg/L)，一般用TLm48表示。（5）毒作用分类：？ 第三章 （1）基本概念（需背诵）： 生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化 生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。 代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作

题目版环境毒理学复习资料1

第一章绪论 【选择题】 1. 环境毒理学研究对象是D A．有机污染物 B．细菌 C．病毒 D．各种化学物质 2. 外源化学物的概念D A．存在于人类生活和外界环境中 B．与人类接触并进入机体 C．具有生物活性，并有损害作用 D．以上都是 【名词解释】 1.环境毒理学是研究环境污染物，特别是化学污染物对人体和人群，以及相关生物的损害作用及其机理的科学。 2.生态毒理学是研究物理、化学和生物因素，特别是环境污染物对非人类生物个体和群体以及生态系统的损害作用及其规律的科学。 【问答题】 1.环境毒理学的任务和目的P2 2.环境毒理学的研究方法有哪几种？P3-5 3.环境毒理学的研究趋势是什么？P5 第二章环境化学物的生物转运和生物转化 【选择题】 1.外源化学物经消化道吸收的主要方式是 A．通过营养物质作载体 B．滤过 C．简单扩散 D．载体扩散 2.影响化学物质经呼吸道吸收的因素是 A．肺泡的通气量与血流量之比 B．溶解度 C．气血分配系数 D．以上都是 3.pKa为 4.2的有机酸（苯甲酸）在消化道中吸收最好的部位是 A．胃 B．十二指肠 C．小肠 D．结肠 4.血脑及胎盘屏障受以下因素的影响 A．动物种属 B．年龄 C．生理状态

D．以上都是 5.毒物排泄的主要途径是 A．肠道 B．唾液 C．汗液 D．肾脏 6.肾脏排泄主要的机理是 A．肾小球简单扩散 B．肾小球主动转运 C．肾小球滤过 D．肾小管主动转运 7.外源化学物生物转化的两重性表现在 A．N一氧化．苯胺N羟基苯胺（毒性增强） B．脱硫反应，对硫磷对氧磷（水溶性增加，毒性增强） C．环氧化，苯并（α）芘7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌） D．以上都是生物转化两重性的典型例子 8.外来化合物代谢酶的诱导是指 A．某些化合物可使某些代谢酶活力增强 B．酶的含量增加 C．生物转化速度增高 D．以上都是 9.对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的A．通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体 B．排出的速度与吸收的速度成正比 C．血液中溶解度低可减缓其排除速度 D．肺通气量加大可加速其排除速度 10.能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为A．简单扩散 B．主动转运 C．易化扩散 D．滤过 11.外源化学物在体内生物转化的最主要器官是 A．肝 B．肾 C．肺 D．小肠 12.外源化学物生物转化的I相反应，不包括下列哪一种反应 A．甲基化 B．羟化 C．共氧化 D．环氧化 13.外源化学物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响 A．化学毒物与器官的亲和力 B．血流量

毒理学实验方法与技术

毒理学实验方法与技术 作者：王心如主编 出版社：人民卫生出版社 ?出版时间：2006-2-1 ?字数：302000 ?版次：1 ?页数：203 ?印刷时间：2006-2-1 ?开本： ?印次： ?纸张：胶版纸 ?I S B N ：9787117056618 ?包装：平装 所属分类：图书>> 医学>> 医药卫生教材 第一章毒理学实验基础 第一节毒理学实验的原则和局限性 在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则： 1.化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。因此可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相伺的，则人的反应也可能是相似的。 2.实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需和可靠的方法。此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。毒理学试验中，一般要设3个或3个以上剂量组，以观察剂量-反应(效应)关系，

确定受试化学物引起的毒效应及其毒性参数。毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了了解化学品可能产生的毒作用。仅仅检测受试化学物在人的暴露剂量是否引起毒效应是不够的，尽管此剂量已超过人可能的暴露剂量。当引起毒效应的最低剂量(LOAEL)与人的暴露剂量接近时，说明该化学物不安全。当该剂量与人的暴露剂量有很大的距离(几十倍，几百倍或以上)，才认为具有一定安全性，此距离越大，安全性越可靠。如果在研究中所用的一系列的剂量不能引起毒性效应，则认为所用剂量还不足够高，应增加剂量，以确定受试化学晶的毒性。但如果在试验的最高剂量组的剂量与人可能的暴露剂量有足够的安全界限，则对于安全性评价来说未观察到毒效应的研究是可以接受的。在毒理学试验中实验模型所需的动物总是远少于处于危险中的人群。为了在少量动物得到有统计学意义的可靠的结果，需要应用相对较高的剂量，以使效应发生的频率足以被检测到。例如，低达0.01％的癌症发生率，这意味着在100万人群中有100人发生癌症，此发生率太高，不能为公众接受。在实验动物直接检测如此低发生率将至少需要30000只动物。因此，在毒理学试验中，对相对较少的实验动物必须以较高剂量进行试验，然后根据毒理学原则外推估计低剂量的危险性。 3.成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。毒理学实验结果的敏感性取决于受试物处理引起毒效应强度和实验误差两个因素，处理引起的毒效应强，实验误差小，则实验结果的敏感性增加，反映受试物处理的真实效应，反之亦然。实验设计是要规定实验条件，严格控制可能影响毒效应的各种因素，保证实施质量，降低实验误差。只有这样，才能保证试验结果的准确性和可重现性。外源化学物从不同途径染毒实验动物所表现的毒性可有很大差异，这是由于染毒部位解剖生理特点不同，外源化学物吸收进入血液的速度和量也不同，首先到达的器官和组织也不同。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。历史上，环境污染物及某些药物所引起的中毒和死亡多次发生，引起各国的重视，推动了毒理学的发展，各国政府主管部门制订和多次修订了有关药品