美国药典USP1231制药用水中文翻译

USP33-制药用水<1231>

制药用水<1231>

引言

在药品、原料药和中间体，药典产品以及分析试剂的加工、制备和生产过程中，水被广泛用作一原料，组分和溶剂。此通用章节的信息提供了有关水的其它信息：未被包括在的水的专论中的属性，可以用以提高水质量的处理技术，以及在选择水源时应考虑最低水质量标准的描述。

此信息章节并未打算替代现有的条例或指导，现有的这些条例或指导涉及USA和国际的（ICH或WHO）的GMP问题，工程指导或其它关于水的条例（FDA、EPA或WHO）指导。其内容有有助于使用者更好地理解制药用水问题以及一些仅针对水的微生物和化学问题。此章节并不是关于制药用水的一个全面综合性的文件。它包括在水的处理、贮存和使用时需要考虑的基本信息点。保证制药用水以及生产符合相适用的政府条例、指南和各种类型的水的药典标准是使用者的职责。

这些水的化学纯度的控制是很重要的，并且是本药典中各论的主要目的。与其它药典产品不同，大批量水专论（纯化水和注射用水）也限制此产品是如何被生产的，因为认为纯化过程的本质与完善程度与（水）最终的纯度直接相关。在这些个论中所列的化学属性应被看作为一组最低的规范要求。对于某些应用来说，可能需要更加严格的规范以保证适合其特定的用途。关于这些水的适当应用的基本指导可以在正文中找到，并且在本章节中给出更进一步的解释。

对于很多水的用途来说，控制其微生物质量是很重要的。由于健康与安全的原因，所有具有药典标准的包装形式的水要求是无菌的，因为这些水的一些预期用途有此要求。USP认为大批量专论水的微生物规范是不适当的，并且未被包括在这些水的专论中。这些水可以被用于不同的用途，一些要求严格的微生物控制，而一些却未要求。对于一给定大批量水来说，所需的微生物规范取决于其用途。对于一些没有相关规范和检测的使用者来说，将不必需负担此难于控制的（水的微生物）属性的单个规范。然而，一些应用可能需要甚至更加严格的微生物控制，以避免微生物的繁殖，而微生物在水的纯化、贮存和分配过程中无处不在。当涉及“有多种用途的”或连续的水供应时，一个微生物规范将是不合适的。典型的，微生物规范用至少用48-72小时产生数据的实验方法来评估。因为制药用水是用连续的过程来生产，并且生产后立即用于产品和生产过程，在得到最后的实验结果之前，水很可能已经被使用了。如果不符合药典规范，那么要求调查对在上次取样的合格试验结果与随后取样的不合格试验

结果之间所生产的所有产品批次的影响，并做出放行/拒收的决定。因为分析结果而导致的延迟，从而产生的技术与逻辑问题不排除使用者对微生物规范的需求。因此，这样的水系统需要在一受控状态下运行并保持在受控状态下，要求此系统被验证，以提供操作稳定性的保证，并且根据已制订的预警限和纠偏限对微生物属性进行定量的监测，而预警限和纠偏限将会提供系统控制的早期指示。水系统验证，预警/纠偏限以及规范被包括在此章节中。

水源所考虑的问题

为保证符合某些最低限度的化学与微生物质量标准，在原料药生产中所用的水，或不同类型的纯化水制备时所用的源水必须符合由美国环境保护署颁布的国家初级饮用水条例（NPDWR）（40 CFR 141）中的要求，或符合欧洲或日本的饮用水条例，或符合WHO饮用水指南。关于某些有机和无机污染物类型与数量的限度能够保证水将仅含有少量的、安全数量的潜在的有害化学物质。因此，水的预处理系统将被挑战以去除的少量的这些潜在的难于去除的化学物质。并且，在源水阶段有害化学污染物的控制可以消除在水被进一步净化后某些特殊检测的需要（例如，三卤甲烷和重金属）。

饮用水的微生物要求可以保证不含有大肠杆菌，如果确定大肠杆菌来源于排泄物，那么可能预示着可能存在其它潜在的致病性微生物和排泄物的病毒。符合这些微生物要求并不排除存在其它的微生物，如果在一原料药或制剂产品中发现这些微生物，将被认为是有害的（不希望出现的）。

为实现微生物控制，自来水公司向饮用水中加入了消毒剂。为此含氯的和其它氧化物已被使用了数十年，并且一般认为这些物质对人类是无害的。然而，这些氧化剂可以相互作用，出现具有消毒作用的副产物（DBPs），例如三卤甲烷（THMs，包括氯仿，溴二氯甲烷，二溴氯甲烷）以及卤代乙酸（HAAs，包括二氯乙酸和三氯乙酸）。所产生的DBPs量根据所用的消毒剂的量与类型而变化，并且在水中所发现的有机物的类型与数量可以随季节而变化。

由于认为在饮用水中高含量的DBPs对健康有害，因此，饮用水条例要求将它们控制到一般说来可以接受的无害的水平。然而，取决于用来进一步纯化的单元操作，在源水中的少量的DBPs可能会被带入最后的水中。因此，在实现有效的消毒作用时，在源水中具有最低限度的DBPs是很重要的。

在饮用水中的DBP水平可以通过使用这些消毒剂，例如臭氧、氯胺或二氧化氯，来降至最低。例如氯，它们的氧化性质足以破坏预处理单元操作，并且必须在预处理早期被去除。完全去除这些消毒剂中的某些消毒剂可能是有问题的。例如，氯胺在消毒过程中或预处理去除过程中会被降解，因此释放出氨，氨会被带入到最后的水中。预处理单元操作必须被设计和操作，以充分去除消毒剂，饮用水中的DBPs以及有害的消毒剂降解产物。如果被设计用

以去除氯的单元操作没有警告，没有用含氯的来自市政（市政部门被强制要求停止用氯来消毒，以符合非常严格的EPA饮用水THM规范）的饮用水进行挑战，那么可能会出现一系列的问题。除氯工艺可能不能完全去除氯胺，氯胺能不可逆转地破坏下游的单元操作，而且在此过程过程中释放出的氨可能会通过整个预处理，并且使用最后的水不符合药典的电导率规范。如果饮用水的消毒剂发生了变化，那么纯化过程必须被重新评估，强调需要在制药用水生产商和饮用水提供者之间建立一良好的合作关系。

水的类型

有很多种不同级别的制药用水。一些在USP正文中被描述，USP正文规定了其用途，制备时可以接受的方法以及质量属性。这些水可以被分为两大类，批量水（典型地，在使用的工厂进行生产），和被包装的水（被生产、包装和灭菌，在有效期内保持其微生物质量）。有几种特定类型的被包装水，在指定的应用、包装限度和其它质量属性方面有所不同。

也有几种类型的水，在正文中没有涉及。这些是所有的批量水，只根据所描述的目的给出名称。这些水中的很多被用于指定的分析方法。相关的内容可能没有详细说明或指明某些质量属性或制备方法。这些非专论的水可能不必严格遵守所描述的或所指明的制备方法或属性。借助于其它方法生产的水或通过其它实验属性来控制的水，可能同样满足这些水的预期用途。保证这些水（即使不是按所述的来生产和控制）适合其它预期用途是使用者的职责。无论在药典哪个地方用到“水”这个词，而没有其它描述性的形容词或字句，其含义是可使用比纯化水更低级别的水。

接下来的内容是对不同类型制药用水的一个简短的描述以及制药用水的重要作用或用途。图1可能会有助于理解某些类型的水。

大量的专论中的水和蒸汽

下述的水一般是用多个单元操作水系统来生产的大量的水，并且通过管路系统被分配到同一工厂的使用点。这些特定的制药用水必须符合相关专论中所规定的属性。

纯化水－纯化水（参见USP正文），在非注射用制剂的生产被用作一个辅料；并且可以用于其它药物应用方面，例如可用作某些设备以及非注射用产品相接触的组分的清洗。除非另有说明，纯化水也可被用于所有的检查实验与含量分析（在指明用水的时候）（见凡例）纯化水在整个USP－NF中被提及，regardless of the font and letter case used in its spelling ,water complying with the Purified Water monograph is intended.纯化水必须符合离子的和有机的化学纯度的要求，而且必须能够预防微生物的繁殖。用来生产纯化水的源水的最低要求是饮用水。源水可以通过单元操作来纯化，单元操作包括去离子作用、蒸馏、离子

交换、反渗透、过滤或其它适宜的纯化操作。纯化水系统必须被验证，以便能够可靠地、连

续地生产和分配合格的化学与微生物纯度的水。在环境条件下纯化水系统特别容易形成粘着

力强的微生物膜，流出的水中不希望有能生长发育的微生物或内毒素，但微生物膜是其来源。

这些系统要求经常消毒和微生物监测，以保证在使用点的水符合适当的微生物质量指标。

所要求的规范除了无菌与标示外，

与无菌纯化水包装的规范相同。这种非无菌包装的水有可能会出现微生物污染和其它质量变

化。因此，这种形式的纯化水应以限制微生物生/长的方式制备和贮存和/或在微生物繁殖使得

其不利于预期用途之前被及时使用。并且，还取决于所使用的包装材料，可能会有可萃取的化合物从包装材料中侵入到水中。尽管此产品可能符合其所要求的化学属性，这些可萃取物可能使得水不再适用于某些用途。在表明使用纯净的散装形式的水的地方，在生产、临床或分析方面应用此种包装水产品时，保证此包装水适用于其用途是使用者的职责。

注射用水－注射用水（见USP正文）在注射剂和其它必须控制产品内毒素的制剂的生产中被用作一辅料，并且在其它制药方面被应用，例如，某些设备和与注射剂产品相关的辅料的清洗。用来生产注射用水的源水的最低质量是被U.S.EPA，EU，日本或WHO中所规定的饮用水。此源水可以被预处理，使得它适于后续的蒸馏（或根据正文使用任何经过验证的工艺）。最后的水必须符合纯化水的所有化学要求，以及附加的细菌内毒素规范。由于内毒素是由各种微生物产生的，而这些微生物易于寄居在水中。纯化、贮存和分配注射用水的设备和系统所使用的操作法必须被设计，使得微生物污染降至最低或预防微生物污染，以及去除源水中引入的内毒素。注射用水系统必须被验证，以便能可靠地、连续地生产与分配此质量的水。

注射用水正文也允许因商业目的而进行散包装。所要求的规范包括细菌内毒素检查，以及包装的无菌纯化水中的那些规范（标示除外）。散包装的注射用水被要求为无菌的，因此消除了微生物污染的质量变化。然而，包括可萃取物可能使此水不再适于某些用途。在表明使用比较纯净的散装形式的水的地方，在生产、临床或分析方面应用此种包装水产品时，保证此包装水适用于其用途是使用者的职责。

血液透析用水－省略。

纯蒸汽－省略。

包装的专论中的水

下述的专论中的水是包装形式的纯化水或注射用水，这些包装形式的水已被灭菌以保持其微生物性质。这些水根据它们名称所指示的，可能有特定的预期用途，也可能对那些用途相关的包装配置方面有所限制。一般来说，这些包装的水可以用来代替散装形式的水。然而，使用者应考虑用于此产品的包装和灭菌工艺，在有效期内可能会从包装材料中萃取一些物质侵入到水中，使得它不如最初装入包装的水纯净。这些水的化学属性仍由原来的湿化学法来规定，并且他们在用水电导率和TOC替代之前，规范与那些先前用于批量制药用水的规范相似。在表明使用比较纯净的散装形式的水的地方，在生产、临床或分析方面应用此种包装水产品时，保证此包装水适用于其用途是使用者的职责。

无菌纯化水－省略

无菌的注射用水－省略

抑菌的注射用水－省略

无菌的冲洗用水－省略

无菌的吸入剂用水－省略。

非专论中生产用水

除了以上描述的大量的专论水以外，在制药加工过程中，例如清洁，合成步骤或起始物料的进一步纯化，也可能用到非专论的水。以下是对本药典中在不同的位置所引用的这些非专论水中的一部分（非专论水）的描述。

饮用水－这种类型的水可被引用为可饮用的水（可饮用的或适于饮用），国家初级饮用水，初级饮用水或国家饮用水。除了规定单独的饮用水规范外（例如，NPDWR，在40CFR 141中所引用的U.S.环境保护局的国家初级饮用水条例），饮用水必须符合以下质量属性中的一个，即NPDWR，欧盟或日本的饮用水条例，或WHO饮用水指南。它可以有不同的来源，包括公众水工程，私人的水供应（例如井），或这些来源中的几种合并。饮用水可以被用于制药设备和与产品相关的组分的早期的清洗阶段。饮用水也是用于法定原料药和其它散装药物组分生产的最低质量的水。与这些工艺相适合的，一般认为对于法定原料药和其它原料药来说，所允许的在饮用水中的污染物水平是安全的。为达到物料所要求的最终纯度，物料的加工工艺有所要求时，对于这些生产步骤来说，可能需要较高质量的水，甚至可能需要注射用水或纯化水。然而，这些较高纯度的水，可能仅要求选择比饮用水纯度高的一些属性（见以下图2）。饮用水是生产大量专论中制药用水的规定的源水。使用饮用水规范建立一组合理的所允许的化学与微生物污染物的最大限度，用此最大限度来挑战水的纯化系统。由于季节的变化，可能会出现饮用水供应的质量属性变化，因此，必须给出其综合性的和清洁的用途。在生产制药用水方面的加工步骤必须被设计以适应此变化。

热的纯化水－此水被用于USP－NF物品的制备说明中，并且明确说明是已被加热到一未规定的温度的纯化水，以增强其它组分的增溶作用。没有水的上限温度限制（除了是低于100℃），但对于每一个论来说，有一明确的低限，在此低限之下，所期望的增溶作用将不会出现。

非专论的分析用水

凡例和试剂、指示剂和溶液的引言部分都明确说明：凡是提到水的地方，没有限制条件或其它规范，均指分析用水，水的质量将是纯化水。然而，存在大量的这些限制条件。这些限制条件中的一部分包括制备方法、从规定最初的净化步骤到规定其它纯化的排列。其它的限制条件要求遵守特定的属性，否则可能会与分析过程相互作用。在大部分后者的情况中，所要求的属性未被专门的检测。更正确地，规定一个进一步的“纯化过程”：要求水明确符

合所要求的属性。

然而，很多试剂的制备说明是从革新者的实验室到最初引入一个特定的USP－NF物品的专论或通用的实验章节。在这些实验中所描述的试剂水的质量可能会反应出革新者实验室

的水质量名称。这些特定的水质量名称可能已被起名，而革新者没有意识到在USP-NF实验中对纯化水的要求。不论创立这些大量特定的分析用水的最初原因是什么，这些特定的水的属性现在能符合纯化水的制备步骤和目前的规范是可能的。然而，在某些情况下，所引用的一些后处理的步骤中的一部分仍是必需的，以可靠地得到所要求的属性。

使用者未被强制使用特定的，以及最早形式的分析用水，而可以用相同的或更高质量，有效性或分析性能的水来代替。产生这些可替代的分析用水的可靠性与连续性应按所预期的属性进行证实。另外，任何可替代的分析用水必须由使用者按个案进行评估，以保证其适用性。下面是在USP－NF中引用的非专论水的不同类型的总结。

蒸馏水－此水是由汽化的液体水产生，并且在一个较纯的状态下冷凝。它最初被用作试剂制备的一个溶剂，但是它也被特殊规定用以完成实验的其它方面，例如冲洗被分析物，转移一象膏剂的实验物料，作为一校准标准品或分析空白对照以及实验装置的清洗。在制备高纯水时它被用作源水。由于所引用的用途没有表明需要一特殊的属性，而仅仅是从蒸馏得到，符合借助于其它纯化手段得到的纯化水要求的水可能同样适用于规定使用蒸馏水的地方。

新鲜的蒸馏水－也被称为最近的蒸馏水，用与蒸馏水相似的方式产生，并且在生产后立即使用。这意味着需要避免内毒素污染以及任何其它来自空气或能够延长贮存期的容器的偶然的污染。它被用于制备实验动物皮下的注射剂所用的溶液，以及实验中的试剂溶液，在这里看起来并不需要的特别的高的水质量，可以归结于是“新鲜地蒸馏”。在“实验动物”用途中，“新鲜蒸馏”这个词以及它的检测用途意味着注射用水同样能满足其化学、内毒素和微生物纯度（虽然没有制定化学、内毒素或微生物属性或特定的预防再污染的依据）。对于非动物的用途，符合借助于其它纯化手段得到和/或贮存期的纯化水要求的水同样适用于规定为“最近蒸馏的水”或新鲜的蒸馏水。

去离子水－此水通过离子交换工艺产生，在离子交换工艺中，污染性的离子被H＋或OH －离子代替。与蒸馏水相类似，去离子水最初被用作试剂制备时的一溶剂，但是它也被特殊规定用以完成实验的其它方面，例如，在一实验操作法中转移一被分析物，作为一校准标准品或分析空白对照以及实验器具的清洗。而且，所引用的此水的用途中没有一个指明所需的质量属性，仅是通过去离子得到。因此，符合借助于其它纯化手段得到的纯化水的要求的水同样适用于所规定的去离子水。

新鲜的去离子水－此水用与去离子水相类似的方法生产，尽管名称表明在其制备后将被立即使用。这意味着需要避免在贮存时可能出现的外来污染。此水被指明用作一试剂溶剂以及用于清洗。由于检测的本性，纯化水将是一个合适的替代品。

去离子蒸馏水－此水通过对蒸馏水去离子（见去离子水）产生。此水在液相实验（液相

实验要求高的纯度）被用作一试剂。由于此高纯度的重要性。仅符合纯化水要求的水可能会不被接受。高纯水（见下面）可能会是一个此水的适当的替代品。

过滤的蒸馏水或过滤的去离子水－此水实质上是通过蒸馏或去离子得到的纯化水，然后用1.2μm的膜过滤。此水被用于微粒检测，此时水中存在的粒子将使实验结果发生偏移。（见注射剂中的微粒，788）。因为此实验所需的水的化学纯度也可以由除了蒸馏和去离子以外的纯化工艺提供，符合纯化水要求的过滤水，但不是用蒸馏或去离子方法得到的水，同样也适用。

过滤水－此水是经过过滤去除粒子后的纯化水，如果不滤除粒子，在使用水时粒子将会干扰分析。当用于微粒检测时的样品制备时（见注射剂中的微粒，788），尽管在正文中未规定，应与通用实验章节相一致，用1.2μm的膜过滤。当被用作色谱试剂时，正文规定的过滤器级别范围从0.5μm到没有规定。

高纯水－此水的制备在容器<661>中规定。它是由先前的蒸馏水经去离子后制备，然后用0.45μm的膜过滤。此水必须有25℃时不大于0.15μS/cm (6.67兆欧－cm)的在线电导率。由于纯度比较的缘故，在相同温度下，与纯化水相类似的，在第一阶段和第二阶段电导率要求分别为1.3μS/cm和2.1μS/cm。在容器<661>中规定的制备使用高效的脱离子器的材料，并且此材料不会向水中释放铜离子或有机物，从而保证非常高质量的水。此质量的水接触到大气，即使时间很短，由于它正在被使用或从纯化系统中流出，它的电导率会迅速下降到约1.0μS/cm，因为大气溶解在水中并且与碳酸氢根离子相平衡。因此，如果分析用途要求水的纯度保持尽量的高，它的使用应避免暴露于大气中。此水可被用作一试剂，试剂制备时的溶剂以及实验器具的清洗（此时，较低纯度的水将不被接受）。然而，如果使用者日常得到的纯化水被过滤并且符合或超过高纯水的电导率规范，它可以用以替代高纯水。

不含氨的水－从功能上说，此水必须有微乎其微的氨浓度，以避免干扰对氨敏感的实验。此水与高纯水（此时高纯水有比纯化水更加严格的第一阶段的电导率规范，因为纯化水允许有少量的氨）相同。然而如果使用者的纯化水被过滤，并且符合或超过高纯水的电导度规范，那么此水将基本不含氨或其它离子，并且可被用于代替高纯水。

不含二氧化碳的水－试剂、指示剂和溶液的引言部分与高纯水一样来定义此水，高纯水的处理方法是剧烈沸腾至少5min，然后冷却，并避免吸收大气中的二氧化碳。由于二氧化碳的吸收易于使水的pH值下降，因此不含二氧化碳的水的大部分应用要么是在与pH相关的或对pH敏感的测定中用作溶剂，那么是在对二氧化碳敏感的试剂或测定中用作溶剂。此水的另一用途是用于某些溶液的旋光、显色和澄明度。尽管此水仅因为其纯度被指明用于这些检查是可能的，但也有可能水中所含的二氧化碳对pH值的影响将干扰这些实验的结果。第三

个可能的理由是此水被指明排出的气泡可能干扰这些光测量类型的实验。沸腾过的水制备方法将大大降低二氧化碳以及许多其它已溶解的气体。因此，在一些不含二氧化碳的水的应用方面，可以忽略脱气的影响。除了沸腾之外，去离子也许是一个更高效的去除已溶解的二氧化碳的方法（通过去除与离子状态相平衡的已溶解的气体，随后用离子交换树脂法去除）。如果最初的纯化水是通过高效的去离子方法制得，然后在去离子后避免与大气中的空气相接触，那么不含二氧化碳的水可以被高效的制得而不需要加热。然而，去离子方法不能对水进行脱气，所以，在要求使用不含二氧化碳的检查中，如果将通过去离子方法制得的纯化水看作为一替代品，那么使用者必须证明此纯化水实际上与检查所需的脱气的水（参见下文）不相似。如高纯水中所示，即使与大气短暂的接触，也会使得少量的二氧化碳溶解，离子化，并明显降低电导率和pH值。如果分析要求水中保持pH中性，并且尽可能的不含二氧化碳，甚至分析不应暴露于大气中。然而，在大部分应用中，实验过程中暴露于大气中对实验的适用性并无明显的影响。

不含氨和二氧化碳的水－根据名称可知，此水应通过适用于那些在不含氨的水和不含二氧化碳的水中所提到的方法来制备。因为不含二氧化碳的属性要求生产后避免大气的侵入。首先使用高纯水工艺得到不含氨的水，然后再使水沸腾和避免二氧化碳溶解的冷却方法，这样做是适当的。用来得到不含氨的水的高纯水，其去离子工艺也将去除由溶解的二氧化碳产生的离子，并且最终与所有溶解的二氧化碳达到离子状态的平衡。因此，取决于其用途，制作不含氨和二氧化碳的水的一个可接受的操作法可以是在免受二氧化碳侵入的容器中转移和收集高纯水。

脱气的水－此水是通过适当的手段处理减少所溶解的空气量的纯化水。在试剂部分，沸腾、冷却的水但不含有二氧化碳（类似于不含二氧化碳的水，但没有大气中二氧化碳溶解的预防措施），声裂法被给出，适用于除溶出度与药物释放度检查外的检查。尽管脱气的水在溶出度<711>中未提到其名称，但所建议的给溶出介质（可能为水）脱气的方法包括加热到41℃，真空过滤通过0.45μm的膜，并且在保持真空的同时剧烈的搅拌。此章节特别指出可以采用其它经过验证的方法。在其它专论中，也未提到脱气的水的名称，水和其它试剂的除气可以通过用氮气鼓泡来实现。脱气的水被用于溶出度检查以及液相色谱，此种情况下排气要么干扰分析本身，要么由于不准确的体积缩小引起错误的结果。室温下的水被用于试剂制备，但实验在升高的温度下进行，此种情况下是针对排气影响的侯选情况。如果排气影响实验的性能，包括，色谱流量，光度计的测量，或体积的准确性，那么应尽可能使用脱气的水，而无论分析中是否要求。以上所提到的脱气方法可能不会使水不含气。充其量，它们可以降低所溶解的气体浓度，使得由温度变化引起的排气不再可能发生。

新沸过的水－此水可能包括最近的或新鲜的沸腾过的水（在题目中有或没有提到冷却），但在使用前明显要求冷却。有时候有必要使用热水。新沸过的水被规定，因为此水被用于与pH有关的检查或对碳酸盐敏感的试剂，在对氧敏感的检查或试剂，或在一个检查中，排气将干扰分析，例如比重或外观检查。

不含氧的水－此水的制备在药典中未被专门描述。既没有一个氧的规范也没有所提及的分析。然而，所有的使用涉及对材料的分析，此材料对被空气中氧气氧化敏感。从溶剂中去除溶解的氧的操作法，尽管不一定适用于水，但在极谱法<801>和分光光度计与光散射<851>中被提及。这些操作法包括用惰性气体（例如氮气或氦气）对液体鼓泡，然后用惰性气体覆盖以预防氧的再吸收。所引用的鼓泡的时间从5min到15min到没有规定。一些纯化水和注射用水系统产生的水保持在一个热的状态下，并且在其制备、贮存和分配期间用惰性气体来覆盖。尽管氧在热水中很难溶解，但这样的水可能不是不含氧的水。无论使用什么样的去除氧的操作法，应证实能可靠地生产出适于其用途的水。

鲎试剂用水－此水也指的是不含内毒素的水。一般是注射用水，可以经过灭菌。此水不含有一定水平的内毒素，此水平的内毒素将产生可检测的反应，或干扰在细菌内毒素检查<85>中所用的鲎试剂。

不含有机物的水－此水由有机挥发杂质<467>来规定，有机挥发杂质不得对气相色谱峰产生明显的干扰。所依据的正文规定使用此水作为标准品的溶剂，并且用此水来制备有机挥发杂质检查的测试液。

不含铅的水－在铅<251>检查中，此水被用于被分析物的转移稀释剂。尽管关于它的制备没有给出特定的说明，但它不得含有任何可检测出的铅。纯化水应是此水的适当替代品。

不含氯的水－此水被规定用作含量分析中的溶剂，在含量分析中含有一反应物，此反应物在氯存在的情况下发生沉淀。尽管没有给出此水的特定的制备说明，但是它相当明显的属性是有非常低的氯含量，因此不会与对氯敏感的反应物起反应。纯化水可用作此水，但应该进行检测以保证纯化水是无反应性的。

热水－此水的使用包括用来实现或增强试剂的增溶作用的溶剂、恢复沸腾过的或热溶液的原始体积，冲洗不溶性被分析物（此被分析物中不含有热水可溶性杂质），器具清洗，以及用作各种USP-NF物品的溶解度属性。仅在一个专论中规定了“热”水的温度，所以在其它所有的情况下，水的温度并不太重要，但应该足够高以达到所期望的效果。在所有的情况下，水的化学纯度指的是纯化水的化学纯度。

水纯化、贮存和分配系统的验证与确认

建立制药用水净化、贮存和分配系统的可靠性，要求一个适当的监测与观察时期。一般地，在保持纯化水与注射用水的化学纯度方面几乎没有问题。然而用电导率与TOC来定义化学纯度的出现使得使用者可以更加量化的评估水的化学纯度，以及作为日常的预处理系统维护保养与再生的功能的变异性。但这些单元操作（例如热交换器和使用点软管）可能会损害水（在系统中的以及从控制良好的水系统中流出的水）的化学纯度。因此，一段时间的水的化学纯度的连续性的评估必须是验证程序的一部分。然而，虽然化学纯度控制的很好，但由于在化学纯化期间和纯化之后出现的现象使得始终符合已制定的微生物质量标准，常常是更加困难。在一个有代表性的方案中，（在建立每一个单元操作、使用点和取样点建立操作标准后）应包含至少在一个月当中对于主要工艺使用点每天进行集中地取样并检测。

水系统验证的一个检查方面是水向其使用位置的输送。如果从分配系统的出口到水使用点（通常是软管）的输送过程被定义为外部水系统，那么此输送过程仍需要被验证，验证对水质量不得影响的不适于使用的程度。因为日常的微生物监测是针对相同的输送过程和作为日常水使用（见取样考虑的事情）的部件（例如软管和热交换器）来进行的，在分配系统验证范围内包括这个水输送过程是有一些道理的。

验证是一个程序，通过此程序获得和记录一个高度保证的证明，证明一个特定的工艺将连续生产出符合已建立的一系列质量指标的产品。在验证非常早的阶段之前和验证期间，制定关键的工艺参数和它们的操作范围。验证程序确认和证明设备的设计、安装、运行以及性能。在系统被定义时开始，并且通过几个阶段来进行：安装确认、运行确认以及性能确认。一个典型水系统验证生产周期的图示描述如图3所示。

一个验证计划通常包括以下几下步骤：

（1）制定成品水与源水的质量标准；

（2）定义适当的单元操作以及它们的操作参数，以达到预期的来自源水的成品水的质量属性；

（3）选择管路、设备、控制与监测技术；

（4）建立安装确认(IQ)，包括：仪器校验，检查以确认图纸是否准确描述水系统的构造结构，（如必要）进行专门的试验以确认安装是否符合设计要求；

（5）建立运行确认（OQ），包括：检测和检查以确认设备，系统报警和控制是否正常运转，建立适当的预警限和纠偏限。（这个确认阶段可能与下一步的某些方面相

重叠）；

（6）建立预性能确认(PQ)：确认关键工艺参数操作范围是否适合（在此验证阶段，证实关键质量属性与操作参数的预警限和纠偏限）；

（7）保证正在进行的控制规程的适当性，例如，消毒的频率；

（8）验证维护程序的增补（也称为连续的验证生命周期）：包括某种机制以控制水系统的变更，建立和实现预定的预防性维护保养（包括仪器的再校验）。另外，验

证维护工作应包括一针对关键过程参数和纠偏行动措施的监测程序；

（9）制定一周期性的检查系统性能与再校验的时间表；

（10）完成验证方案，记录步骤1-9。

纯化水与注射用水系统

用于生产纯化水和注射用水的系统的设计、安装与运行的组成结构、控制技术和程序都比较相似。两种水的质量指标的不同点仅在于注射用水在细菌内毒素方面存在要求，和二者的制备方法不同，至少在制备的最后的步骤上不同。在设计既符合纯化水和注射用水的质量标准的水系统时，可考虑其二者在质量要求的相似性。而关键的区别在系统的控制程度和最后需要保证去除细菌和细菌内毒素的净化步骤上。

生产制药用水一般采用使用连续的单元操作（处理步骤），该连续的单元操作可获得特定的水质量指标并且可保护后面连续的处理步骤的操作。为制药用水选择一适当的水质量所采用的有代表性的评估程序如图2中的决策树所示。此图可以用来帮助定义特定的水使用的要求以及选择单元操作。用来生产注射用水的最后的单元操作仅限于采用蒸馏或去除在化学杂质与微生物方面与蒸馏等效的或更高级的其它工艺。蒸馏技术是已经是一种长期可靠的技术，且已被证实其可以作为生产注射用水的一个操作单元。但是其它技术，例如紧随在其它化学纯化工艺后的超滤，如果通过验证，证明它们与蒸馏一样高效和可靠，也可适用于生产注射用水。对于古老的技术来说，新的材料的出现，例如反渗透和超滤（允许在升高的微生物温度下间歇地或连续地操作），表现出对于其有效应用于生产注射用水方面的保证。

应设计验证计划以建立系统适应性，并充分了解净化系统、操作条件的范围、所要求的前处理以及最可能出现问题。也有必要论证监测方案的有效性并建立系统验证维护方面的文件记录与确认要求。在试验性的安装方面中进行的考查有助于规定操作参数和确定所期望的水质量以及识别可能出现哪些方面的问题。然而，特定单元操作的确认只能作为已安装的操作系统的验证的一部分来进行操作。在选择特定单元操作和水系统的设计特性时，应该考虑源水的质量、为后续处理步骤所选择的技术、水分配系统的范围和复杂性以及适当的药典要求。例如，在注射用水系统的设计上，最后的工艺（蒸馏或根据正文所使用的其它经过验证的工艺）必须能有效地减少细菌内毒素且必须进行验证。

单元操作问题

下面内容是关于所选择的单元操作、与它们相关的操作及验证方面的简单描述。并未讨论所有的单元操作，也未阐明所有潜在的问题。其目的是着重以下问题：设计、安装、操作、维护保养以及水系统验证监测参数方面。

预过滤

预过滤的目的－也被称为最初的、粗糙的或深层过滤－是为了去除来自源水中7-10μm 的粒子的固体污染物，并保护下游的部件免受此颗粒的危害，而这些颗粒可能妨碍设备的性能并缩短它们的有效寿命。此粗糙的过滤技术主要利用筛分作用来捕获粒子并且具有高的“污物负荷”的深层过滤介质。这样的过滤装置在广泛的设计和针对不同的应用方面都可以使用。，从颗粒床过滤器（例如对于较大的水系统的多层过滤器或砂滤器）到对于较小水系统的筒式过滤器，其去除效率和能力有很大不同。装置与系统配置在过滤介质的类型和工艺中的位置有很大的不同。颗粒状的或筒式的预过滤器常常位于，去除源水中的消毒剂的单元操作之前的水预处理系统。然而，这个位置并不能排除定期微生物控制的需要，因为，尽管在源水中存在消毒剂的情况下生长速度较慢，生物膜仍可以生长。可能影响深层过滤性能的设计与操作问题包括：过滤介质的沟流、泥沙的封堵、微生物生长以及不适当的反冲期间过滤介质的流失。控制措施包括：在使用与反冲期间压力与流量监测、消毒以及更换过滤介质。另外一个重要的设计内容是过滤器的尺寸，以防止沟流和介质丢失从而造成不适当的水的流速，并且正确的尺寸可以降低过度频繁反冲或较少的反冲或筒式过滤器的更换。

活性碳

粒状的活性碳床吸附低分子量的有机物和氧化剂，例如氯和氯胺的化合物，并能从水中去除它们。它们用于得到某一质量指标的水并保护下游的不锈钢表面、树脂以及膜不与之发生反应。在活碳性床的操作中主要的问题包括：容易长菌的特点；可能形成水力沟流；有机吸附的能力；不适当的水流速和接触时间；不能保持在原位进行再生；细菌、内毒素、有机化学物质以及细的碳粒子的脱落。控制措施包括：监测水流速和压差；用热水或蒸汽消毒；反冲；进行吸附能力的检测以及时常进行更换碳床。如果活性碳床用于减少有机物，它也适用于监测流入物与流出物的TOC。由于蒸汽的沟流，甚至不能穿透碳床，而导致用蒸汽对碳床进行消毒常常是不彻底的，意识到这点很重要。这种现象可以通过使用热水消毒来避免。意识到在粒状的碳粒子（以及在去离子床和多层床上发现的粒子）表面形成的微生物生物膜可以导致相邻的床粒子粘结在一起，也是非常重要的。当大块的粒子以此种形式凝聚在一起时，正常的反冲和床流化参数可能不足以分散它们，导致不能有效地去除所截留的碎片、松散的生物膜以及微生物控制条件（以及在凝聚的去离子树脂上的再生用化学物质）的穿透。为避免它们的微生物问题，也可选择其他技术，例如可使用消毒剂中和的化学添加剂和可再

生的有机净化装置代替活性碳床。然而，这些替代技术与活性碳的机制不同，在去除消毒剂和某些有机物方面不如活性碳床有效，并且有一系列不同的操作问题和控制措施，而这些问题与活性碳床一样麻烦。

添加剂

在水系统中使用化学添加剂，（a）通过使用消毒剂（例如含氯的化合物以及臭氧）控制水中的微生物，（b）通过使用絮凝剂增强悬浮固体的去除，（c）去除含氯化合物，（d）避免在RO膜上结垢，（e）为通过RO更好的去除含碳和含氨的化合物而调节pH。只要这些添加剂通过后续的处理步骤去除或不出现在成品水中，它们并不构成“添加物”。在系统中应设计控制添加剂和监控程序来确保连续有效的浓度以及它们的去除，并且控制添加剂应被包括在监控程序中。

有机物净化剂

有机物净化装置使用能够去除水中有机物和内毒素的大网络的弱碱性阴离子交换树脂。它们可以用适当的可杀死生物的腐蚀性的盐水溶液进行再生。操作中注意的问题：有机物清除能力、颗粒反应性树脂表面的化学与微生物污染、流速、再生频率以及树脂碎片的脱落。控制措施包括：流入物与流出物的TOC检测，反洗、水压性能的监测、以及在下游使用过滤器来去除树脂细片。

软化剂

水软化剂可以位于消毒剂去除装置的上游或下游。它们利用钠基的阳离子交换树脂来去除水中的硬度离子，例如镁和钙，它们将污染或影响下游处理设备（例如反渗透膜、去离子装置以及蒸馏装置）的性能。水软化剂也可以用于去除其它具有较低亲和力的阳离子，例如铵离子，铵离子一般由源水中所用的氯消毒剂产生，并有可能穿过其它的下游的装置操作。如果去除铵是水软化的目的之一，软化剂必须位于消毒剂去除操作的下游，因为消毒剂去除操作本身也可能从中和后的氯消毒剂中释放铵。水软化剂树脂床可用浓缩的氯化钠溶液（盐水）进行再生。主要的问题包括：微生物繁殖、由生物膜引起的树脂颗粒凝聚、不适当的水流速以及接触时间引起的沟流、离子交换的能力、有机物和树脂颗粒的污染、从新树脂中浸出的有机物、树脂料粒的碎片、由含有大量氯的水引起的树脂分解，以及再生时盐溶液的污染。控制措施包括：在低用水量期间的水的再循环、对树脂和盐水系统进行定期消毒、采用微生物控制设施（例如紫外和氯）、位于消毒剂去除步骤的下游（如果仅用于软化）、采用适当的再生频率、监测流出物（例如硬度离子和可能的铵）以及在下游安装过滤器以去除树脂细片。如果一个软化剂被用于去除来源于含氯源水中的铵，那么其去除能力、接触时间、树脂表面的污染、pH、以及再生频率是非常重要的。

去离子

去离子（DI）、以及连续的电去离子（CEDI）是通过去除阴、阳离子以提高水的化学质量水平的有效方法。DI系统使用要求用酸和碱进行周期性再生的树脂。一般地，阳离子树脂要用盐酸或硫酸进行再生，它们（盐酸或硫酸）用氢离子置换被捕获的阳离子。阴离子树脂要用氢氧化钠或氢氧化钾进行再生，它们用氢氧根离子置换被捕获的阴离子。由于游离的内毒素是带有负电荷的，有一些内毒素被阳离子树脂所去除。两个再生的化学物质均可杀死生物并提供了一个控制微生物手段。这个系统可以被设计成阴、阳离子树脂在单独的或“两个”床中或它们可以被混合在起形成一个混合床。两个床很容易再生，但去离子水的效率比混合床低，而混合床有一相当复杂的再生工艺。为此也可以使用可交换的树脂罐。

CEDI系统由混合树脂、选择性渗透膜和电荷组成，可提供连续的流量（产品和废水浓缩）和连续再生。水进入树脂部分和废水（浓缩）部分。当水流经树脂的时候，被除去离子变成产品水。树脂起着指挥者的作用，能使电能驱赶所捕获的阳离子与阴离子通过树脂和适当的膜，使它们浓缩并在水流去除它们。电能也能将树脂（产品）部分中的水分离成氢和氧。这样的分离可使树脂连续再生，而不需要再生添加剂。然而，与传统的去离子不同，CDER装置必须用已得到部分纯化的水来启动，因为当用含有较多离子的未经纯化的源水启动时，通常不能生产出合格的纯化水。

所有去离子装置的问题包括：微生物和内毒素控制；化学添加剂对树脂和膜的影响；树脂的损耗、分解以及污染。DI装置特定的问题包括：再生频率和再生的彻底性、沟流、由生物膜引起的树脂颗粒的凝聚、从新树脂中浸出的有机物、为混合床再生而引起的全部树脂的分离以及混合的空气污染（混合床）。控制措施不尽相同，但主要包括：再循环回路、用紫外灯控制流出水中的微生物、监测电导率、频繁的再生以减少和控制微生物生长、针对适宜的水流速和接触时间来制造大小合适的设备以及采用提高温度的方法。应配置混合床装置的内部分布器和再生管路以保证再生用化学物质接触到所有的内床、管道表面和树脂。可交换的树脂罐可能是污染物的来源并且应该被仔细的检测。为了保证去离子装置的正常性能，其关键因素在于应能充分熟悉了解以前的树脂的使用、树脂的再生与使用之间最少的贮存时间以及适当的消毒程序。

反渗透

反渗透（RO）装置使用一个半渗透膜。RO膜的“孔“实际上是聚合物分子间的节间的距离。孔足以允许水分子通过，但因太小而不允许水合的化学离子通过。然而，许多因素（包括pH，温度以及穿过膜的压差）影响此膜的选择性。伴随着正确地控制，RO膜可以提高化学的、微生物的以及内毒素的质量。这个过程的水流有源水、产品水（渗透水）和废水（丢

弃）组成。根据源水的情况，为达到所期望的性能和可靠性，有必要进行前处理、改变系统配置并添加化学物质。

影响RO性能的主要因素是渗透水的回收比率，也就是说，通过膜的水量与未通过膜的水量的比例。这可以被几个因素所影响，但主要是泵的压力。回收率一般是75%，并且可以将大部分杂质降低1-2个对数。对于大部分源水来说，这通常不足以符合纯化水电导率规范。如果其它的因素（例如，pH和温度）已被适当地调整，并且来自于含氯源水中的氨已在前面的步骤中被去除，那么此渗透水在通过另一个RO阶段后所得到的第二次渗透的水，通常可以符合必需的渗透纯度。为减少废水量，增加压力而得到较高的回收率将会导致渗透水质量的降低。随着时间的推移，为达到相同的渗透水流量，如果需要提高压力，这是在膜变得不可逆的污染之前，部分膜堵塞（需要被纠正）的一种指示，并且昂贵的膜更换是唯一的选择。

在RO装置的设计与操作相关的问题包括：对消毒剂和颗粒极度敏感的膜材料、化学的以及微生物的膜污染、膜和密封的完整性、可溶性气体（例如二氧化碳和氨）的通过、以及废水量，尤其是废水排放被当地部门严格管理。膜或密封完整性的失败将导致产品水受到污染。控制方法包括：对水流进行适当的前处理；选择适当的膜材料；进行完整性挑战实验；进行膜设计以及耐热性；周期性消毒；监测压差、电导率、微生物水平以及总有机碳。

RO装置的发展（可以耐受消毒的水温，可以在升高的水温下有效和连续的运行）已大大增加了它们的微生物控制并避免了微生物污染。RO装置可单独使用也可与DI和CEDI以及超滤结合使用，以提高运行状况和并提高质量。

超滤

超滤是一项在制药用水系统中被广泛使用的技术，用来去除水上游的内毒素。它也可以使用半透膜，但与RO不同，它们经常使用聚砜膜，通过预防聚合物分子互相达到较小的近似平衡，膜节间的“孔“在其生产期间被故意拉大。依据膜制作期间的平衡控制水平，可以做出不同分子量”截断点“的膜，使得具有超过这些截断点级别的分子量的分子被抛弃，并且不能穿透过滤基质。

陶瓷的超滤器是另外一项分子筛分技术。陶瓷超滤器是自支持性的，并且非常耐用，可以反洗、化学清洗以及蒸汽消毒。然而，与膜式超滤器相比，它们可能要求更高的操作压力。

所有的超滤装置主要是依据分子筛分的原理来工作。分子量截断点级别在10,000到20,000 Da的超滤器常常被用于水系统中以去除内毒素。此项技术作为中间的或最后的纯化步骤可能是比较合适的。与RO相类似，良好的性能取决于通过上游单元操作的水的预处理。

超滤器关注的问题包括：膜材料与热和消毒剂的相容性、膜的完整性、粒子和微生物的污染及密封完整性。控制措施包括：过滤介质的选择、消毒、流量设计（末端的和切向的）、

完整性挑战实验、周期性地更换筒、提高源水的温度以及监测总有机碳和级差的压力。根据超滤装置的排列方面，例如并联的或串联的结构，在操作方面可以有一些附加的灵活性。应注意避免停滞的水的条件，此条件能促使备用装置或停用装置中微生物生长的。

电荷改良的过滤

电荷改良的过滤器通常是微生物截留的过滤器，在其生产期间通过处理使其表面带有正电荷。微生物截留过滤将在随后的部分中描述，但这些膜的重要特征是它们表面的静电荷。这些带电荷的过滤器可以通过将内毒素吸附到膜的表面（因为内毒素带负电荷），从而在液体流经过滤器时，可以降低它们在液体中的含量。虽然超滤作为内毒素去除的单元操作，在水系统中经常被使用，但电荷改良的过滤器也可以被用于内毒素的去除，尤其适用于上游压力对超滤来说不足够高的地方，以及单个的相对短期的使用。电荷改良的过滤器对于验证长期的或大量的内毒素截留来说可能是很困难的。虽然它们纯化标准的内毒素可以被很好的定性，但它们对“中性的”内毒素的截留能力是很难被精确估计的。尽管如此，在水系统（此水系统没有设计内毒素控制或仅在需要内毒素精加工的地方（仅要求去除少量的内毒素或偶而要求去除内毒素））的使用点作为短期的、单个使用的过滤器，其效用是可以被证明和验证。控制与验证问题包括：体积与使用所持续的时间，流速，水的电导率及纯度，需要被去除的内毒素水平的稳定性与浓度。所有的这些因素在使用此方法之前可能要求必须被评估和挑战，使其难于验证此应用。即使如此，仍有可能在过滤器的上游与下游需要另外的支持性的内毒素检测。

微生物截留的过滤（除菌过滤）

微生物截留的膜过滤器在过去的10年中经历了一个了解的进程，引起了对以前的截留机制的再考虑。这些过滤器与超滤相比有一较大的有效的“孔径”，并用以预防微生物和大小相似的颗粒的通过而没有过多地限制流量。这种类型的过滤被广泛应用于水系统中，来过滤水与压缩气体中的细菌，而且可以用于储罐和蒸馏器和其它单元操作的呼吸器。然而，水系统微生物的性质似乎可以挑战一个过滤器从水中截留微生物的能力，同时不具有在其它无菌过滤应用方面的现象（the properties of the water system microorganisms seem to challenge a filter’s microbial retention form water with phenomena absent from other aseptic filtration applications），例如包装之前药品配方的过滤器灭菌。在后者的应用方面，一般认为灭菌级过滤器的设计级别为0.2或0.22μm。这种相当随意的级别与(具有截留高水平挑战Brevundimonas (以前是假单孢菌)dinimuta的特别配制的接种物的能力的)过滤器有关。这（B. diminuta）是一个数十年前在一个用0.45μm过滤器进行无菌过滤的产品中分离得到的较小的微生物。进一步的研究显示此微生物一定比例的细胞能重现性的穿过0.45μm无菌过滤器。

通过对 B. diminuta截留力更强的过滤器的历史对比(Through historic correlation of

B.diminuta)，thought to be twice as good as 0.45μm filter,assigned ratings of 0.2 or

0.22μmwith their successful use in product solution filter sterilization(认为0.45μm过滤器?，在产品溶液过滤器灭菌方面的成功使用的设计级别为0.2或0.22μm的过滤器，)此过滤器级别（0.2或0.22μm）与相关的高水平的B. diminuta挑战都已成为现行的无菌过滤的基准点(both this filter rating and the associated high level B. diminuta challenge have become the current benchmarks)。现在新的证据表明，对于用于制药用水的微生物截留过滤器来说，B. diminuta可能不是最好的作模型用的微生物。

过去对微生物截留过滤的理解使一个人将一个过滤器的级别与一个简单的筛网的错误印象等同起来，认为绝对截留粒度在过滤器级别或大于其级别的颗粒。现在对关于微生物截留机制以及影响这些机制的变量的理解，与以前的理解相比，已产生了一个更加复杂的现象的相互作用。简单的筛网截留和表面吸附相结合是目前所知的有助于微生物截留的因素。

下面是产生一些不常见的和令人惊奇的对水系统微生物的截留现象的所有的影响因素：由于不同的膜制作工艺而产生的在孔径范围和平均值方面的差异性，表面化学与用于这些过滤器基质的聚合物相关的三维结构方面的差异性，以及将被过滤器截留的微生物的大小和表面性质。B.Diminuta不是用于证明用于水系统的0.2到0.22μm过滤器的细菌截留性能的最好的微生物，因为它与水系统中的一些菌丛相比，更容易被这些过滤器截留。在使用了一段相对较短的时期后，在0.2到0.22μm的过滤器下游水系统微生物的出现，好象支持一些穿透现象，所未知的问题是：此下游的穿透现象如何引起的？无论此现象的机制是什么，0.2到0.22μm的膜对于一些水系统使用来说不是最好的选择。

根据一些生产商对级别定为0.1μm的过滤器的使用，微生物截留在水系统方面的成功已被报道。一致认为对于一个给定的生产商来说，他们的级别为0.1μm的过滤器比他们的级别为0.2到0.22μm的过滤器严格的多。然而，由于不同的过滤器制作工艺和目前用于规定01μm 级别的过滤器方面的非标准化的微生物截留挑战工艺，在水过滤方面所用的来自不同生产商的同等的过滤器性能可能不会完全相同。应当注意到使用级别为0.1μm的膜与0.2到0.22μm 的膜相比，一般是以牺牲流速为代价，所以对于一个水系统方面的应用来说，无论选择什么样的膜，使用者必须证实所选择的膜适用于其预期的用途、使用周期、以及所使用的工艺（包括流速）。

对于微生物截留的气体过滤来说，其工作原理与液体过滤一样，都是筛分与吸附截留现象，但吸附现象通过颗粒与过滤器基质之间的附加的静电作用而得到增强。这些静电作用如此强使得对于一个给定级别的过滤器来说，在气体过滤方面的颗粒截留，与在水或产品溶液

美国药典简介

美国药典简介 1. 标题和修订（Title and Revision）. 9 2. 药典地位和法律认可（Official status and legal recognition）9 2.10 药典正文(Official Text) 9 2.20 药典物品（Official Articles）. 9 2.30 法律认可（Legal Recognition）. 10 3. 与标准的符合性（Conformance to standard）. 10 3.10 标准的适用性(Applicability of standard) 10 3.10.10 制剂、原料药、辅料的标准的适用性（Applicability of Standards to Drug Products, Dru g Substances, and Excipients）. 10 3.10.20 医疗器械、营养补充剂、以及其组成成分的标准的适用性（Applicability of Standards to Medical Devices, Dietary Supplements, and Their Components and Ingredients）11 3.20 一致性的标示（Indicating Conformance）. 11 4. 药典各论和通则（Monographs and general chapters）12 4.10 各论(Monographs) 12 4.10.10 检测程序的适用性(Applicability of Test Procedures) 12 4.10.20 接受标准(Acceptance Criteria) 12 4.20 附录（General Chapter）. 12 5. 各论组成（Monograph Components）. 13 5.10 分子式（Molecular formula）. 13 5.20 附加物质、赋形剂、组分(Added Substances, Excipients, and Ingredients) 13 5.20.10官方原料药中附加的物质、赋形剂、组分（Added Substances, Excipients, and Ingredien ts in Official Substances）. 13 5.20.20官方制剂中的附加物质、赋形剂、组分（Added Substances, Excipients, and Ingredients in Official Products）. 13 5.30 性状和溶解性（Description and Solubility）. 14

美国及欧洲药典系统适应性要求

系统适应性——美国药典 系统适应性是气相和液相色谱分析方法的重要组成部分，用于证明色谱系统的分离度和重现性能满足样品的分析要求。 测试基于这样的原理：仪器、电路、方法和样品组成一个整体系统，我们可以对这个系统进行测试评估。 影响色谱系统的因素包括： 流动相的组成、离子强度、温度和pH值 柱子大小、流速、柱温和压力 固定相特点，包括填料类型，载体形状、粒径、孔 径、表面积等。 常用固定相为反相硅胶，以十八碳烷基健合硅胶 最常用，其它经过化学修饰 的硅胶也有使用。 分离度R s是理论塔板数n的函数（也叫柱效），α是分离因子，k 是容量因子（所有符号的意义见前文“色谱定义和说明”部分）。在规定的色谱条件下，n表示洗脱物中相邻化合物的分离程度，可作为衡量色谱系统柱效能的指标，但是不如直接测试的结果可靠。峰的尖锐程度部分反映柱效，这个参数对检查微量物质至关重要。 标准品或者标准溶液需要重复进样以确保精密度。除非个论中有规定, 系统适用性五针的数据的相对标准偏差不超过2.0%, 如果超过2.0%的话, 需要进样六针。 在含量测定中，如果纯品含

H是峰高，即峰最高点到基线的距离；h是噪音最大值和最小值之间的差值。 系统适应性测试的数据通过重复进样标准品或者特定文件中规定的对照溶液而得到， 此文件中对相关参数的定义同样适用于其它操作条件，以下情况可做相应调整： 标准品（包括参考物质） 对适应性测试中的所有化合 物均适用 在系统适应性测试中为改进色谱系统性能而作适 当调整 对色谱系统的调整不能弥补柱子和系统本身的缺陷。 为满足系统适应性要求而对分析方法调整时，除非另有规定，以下每个变量的最大值都应考虑；这些调整需要附加有效数据。为验证新方法的系统适应性，需要对改变条件后的分析方法重新评价。多处改动会对系统性能产生积累效果，在分析之前能仔细考虑。在梯度洗脱中不推荐改变流动性组成，如果必须改变，则只对溶剂体积或滞后体积改变。 流动相pH（HPLC）：在配备

制药工艺用水与分配送水系统的设计说明

第六章制药工艺用水及分配送水系统的设计 6.1 制药工艺用水配水系统设计的基本原则 6.1.1 配水系统的基本概念 为安全有效地分配制药工艺用水，已形成两个基本概念，一个叫作“批”分配，另一个叫“连续动态”分配。 对制药工艺用水使用分批的概念至少要用两个贮罐。当一个贮罐充水时，另一个贮罐正在用来向不同使用点提供制药工艺用水。当一个已被最终处理系统（即纯化水系统或注射用水系统）的成品水充满后，该罐中的水才投入使用。尽管在更长的时间周期贮罐的水都可能是有效的、符合质量标准要求的，通常贮罐的水在24小时后都应排空。贮罐排水完成后，再贮水之前应对贮罐和配水系统作卫生、并定期的使用纯蒸汽或化学的方法消毒灭菌。 连续动态的概念满足了高峰用水期用水量较大的特殊要求，通过使用一个贮罐加入水系统中的方法，贮罐暂时接收来自最终预处理系统（即纯化水系统或注射用水系统）的水，往贮罐中贮存水，最后向不同的使用点供应这些水并且保持水的质量。 从理论上讲，使用“批：分配的用水方式要优于“连续动态”的用水方式。“批”分配概念超过“连续动态”的分配概念其优点是，在使用前先测试水质，贮罐中的水的使用在QA/QC的严格控制下，因而，每批产品使用的水都能够被追踪，而且可以有标志得以识别。“连续动态”分配概念的优点这是包括较低的使用周期成本，以及贮罐周围的管道比较简单，使用操作更有效率。

在水系统的设计中，一旦选定了系统的分配概念，就应仔细评价下述附加的在贮存和分配设计方面考虑的容： ①配水系统结构是否包括所需要的贮罐设备或平行设置的环状管路，配水环路上的使用点、制药工艺用水的冷却要求等，例如可通蒸汽、可配亚环路或多个分枝的热交换组件，以及重新加热要求，在支管上设置贮罐与五罐系统的比较等等。 ②热用水点（65℃～80℃）、冷用水点（4℃～10℃）或自然环境温度使用点的要求。 ③系统作卫生和消毒灭菌的方法，例如纯蒸汽、热水巴氏灭菌、臭氧或化学品消毒等。 6.2 配水管道系统方式的选择设计 当今制药工业中所用的大多数系统都可从下述的配水系统中选择确定，系统的结构形式和功能原理都可以使用图中的结构之一来代表。但必须说明，除此以外的其它的设计可能也是可以接受的。在评价使用哪种结构在给定条件下是最佳的选择时，设计者都必须考虑许多因素，其中包括对水是否需要QA批准后放行的需求、水的理想规格、水力学上度工艺用水系统的一些限制、每个用水点要求的保持的温度、使用点总数和用水量以及能耗成本等等。 每一种配水系统结构在能提供的微生物控制程度和所需的能耗等诸方面是不尽相同的。例如，将贮水暴露在有利于微生物生长的条件下的时间降至最低，通常可以获得较好的微生物控制程度。而将水贮存在卫生条件下，例如加热条件下、臭氧消毒条件下或在湍流速度下使水循

制药用水技术方案

制药用水技术方案 一、概述 水是药物生产中用量最大、使用最广的一种基本原料，用于生产过程及药物制剂的制备，制药用水是制药业的生命线。 随着科学技术的不断进步，有关制药用水的制备技术也发生了革命性的改变。在世界许多发达国家如美国，注射用水(Water for Injection WFI)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破，技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水(Highly Purified Water HPW)及其制备工艺早在1975年已经得到正式确认(美国药典第19版:USP19)。现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了反渗透(RO)为基础的HPW工艺可以作为制取注射用水的法定工艺，并且，历经数十年的医药实践，HPW注射用水生产技术被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中，反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺。由于HPW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标，自2002年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。今天，以RO为基础的HPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认，成为医用纯化水的标准制备方法之一。 在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。中国药典（2000年版）中所收载的制药用水，较以往有很大进步，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水，并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HPW方法制备纯化水奠定了法理基础。更为重要的是，新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”，从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。2000年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。 与传统的蒸馏法相比较，以反渗透法为基础的联合了最新电去离子(EDI)技术的新工艺具有明显的优越性和先进性。 1.高效节能。蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺，主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏和离心净化蒸馏几种工艺。所有蒸馏方法均在120°C高温状态下进行，所以可以得到完全无菌的水。因此，运行当中能源的消耗相当大；同时，因为温度较高，所有设备组成部分必须耐受高温冲击，设备的造价及维护费用高昂。HPW工艺采用非常成熟的反渗透技术，结合高效臭氧消毒方法，整个系统工作于常温、低压状态，设备投资省，运行维护费用低，可靠节能：膜处理法的运行成本仅为蒸馏方法的12-15%，非常经济，极具竞争力。 2.稳定可靠。随着工业化进程的不断加快，大量而成份复杂的废物排放使世界范围的污染变得日益严重，其中水资源的污染较之以往更加严峻。易挥发有机污染物因其沸点大都低于水的汽化温度，如不加处理，蒸馏过程中极易进入产成水中，单纯蒸馏方法无法将其有效去除，必须倚重活性碳吸附等过滤办法，增加了系统和水质的不稳定性。膜法工艺采用多介质过滤器进行预处理；反渗透膜的微孔透过式工作原理保证了去除水体中所有 页脚内容1

TOC美国药典

通常有两中方法来测量TOC。一种方法：确定TOC是用TC（测量得到的总碳量，即有机碳和非有机碳的总和）减去IC（测量得到的有机碳量）： TOC=TC-IC。 另一种方法，是在开始测量各种碳之前，先清除掉样品中的IC（有机碳量）。然而，清除IC这一步也会除掉一部分有机分子，这部分有机分子被重新收集，氧化成CO2，定量为易除去的有机碳（POC）。样品中残留的有机物质也被氧化成CO2，定量为不易除去的有机碳（NPOC）。在这种方法中，TOC是POC和NPOC 的和： TOC=POC+NPOC。 在制药用水中，可以忽略不记POC的量。所以，在此方法中，NPOC相当于TOC。装置要求。使用一个在线或在非在线的实验室用校准的仪器测试。修正系统适应性，按下列描述定期进行。装置必须有特定的检测限度，含碳0.05mg/l（0.05ppm）或更低。 USP标准品--USP蔗糖标准品；USP1，4--苯醌标准品。 试剂水。使用总有机碳TOC不超过0.1mg/l的水。 [注意—可能对电导率有要求以保证方法的可靠性。] 玻璃器具准备。玻璃器具类的有机污染会导致较高的TOC值。所以要使用已经谨慎除去有机物质的玻璃器具和样品盛器。任何能够有效祛除有机物质的方法都可使用。用试剂水（TOC不超过0.1mg/l的水）最后冲洗玻璃器具。 标准溶液。精密称量USP蔗糖标准品，溶解于试剂水（TOC不超过0.1mg/l的水）中，获得浓度为每升含1.2mg蔗糖的溶液（既含碳0.50mg/l）。 供试溶液。[注意—在取样时要极其小心。水样在采集和移至实验设备的过程中都容易被污染。]采集供试水于一个密闭容器中，留有最小的顶空。尽快检查，减少来自容器和密封系统的污染。 系统适应性溶液。溶解精密称量的USP1，4--苯醌标准品于试剂水（TOC不超过0.1mg/l的水）中，获得一个浓度为0.75 mg/l的溶液（含碳0.50 mg/l）。 试剂水控制。使用一定数量的，在配制标准溶液和系统适应性溶液时用的TOC 水。 空白溶液。除了TOC水，还要配制适宜的空白溶液或其他溶液以建立基线或为校准调整用。进样适宜的空白溶液，调零仪器。 系统适应性。用装置检测，记录TOC水（r w），标准溶液（r s）。计算校正标准溶液值，也就是限度值，方法是用标准溶液的值减去TOC的值。理论限度，即含碳0.50 mg/l，等于校正过的标准溶液的值，r s- r w。系统适应性溶液（r ss）. 计算校正后的系统适应性溶液值，方法是用系统适应性溶液的值减去TOC的值，r ss- r w。计算效率百分比： r ss- r w ×100 r s- r w 如果效率在理论值的85%~115%之间，系统适应。 步骤。检测供试溶液，记录r u。如果不大于r s- r w，符合实验。 本方法也适用在线仪器，仪器已经校准并具有可接受的系统适应性。安装位置和读数必须反映用水的水质。

GMP对制药用水的要求

一、GMP对制药用水要求 1.药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。 2.饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。 3.水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 4.纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。 5.应对制药用水及水源的水质进行定期监测，并有相应的记录。 6.纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。 7.应按照操作规程定期消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的辅助管道（如清洁、消毒用的管道、生产用临时连接管道），并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施 二、GMP对制药纯化水设备系统的要求 1.结构设计应简单、可靠、拆装简便。 2.为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。 3.设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。 4.制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。 5.注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。 6.纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐

美国药典USP31 71 无菌检查法中文版

美国药典USP31-NF26无菌检查法《71》.doc 71 STERILITY TESTS 无菌检查法 此通则的各部分已经与欧洲药典和/或日本药典的对应部分做了协调。不一致的部分用符号（）来标明。 下面这些步骤适用于测定是否某个用于无菌用途的药品是否符合其具体的各论中关于无菌 检查的要求。只要其性质许可，这些药品将使用供试产品无菌检查法项下的膜过滤法来检测。如果膜过滤技术是不适合的，则使用在供试产品无菌检查法项下的培养基直接接种法。除了具有标记为无菌通道的设备之外，所有的设备均须使用培养基直接接种法进行检测。在结果的观测与理解项下包含了复验的规定。 由于无菌检查法是一个非常精确的程序，在此过程中程序的无菌状态必须得到确保以实现对结果的正确理解，因此人员经过适当的培训并取得资质是非常重要的。无菌检查在无菌条件下进行。为了实现这样的条件，试验环境必须调整到适合进行无菌检查的方式。为避免污染而采取的特定预防措施应不会对任何试图在检查中发现的微生物产生影响。通过在工作区域作适当取样并进行适当控制，来定期监测进行此试验的工作条件。 这些药典规定程序自身的设计不能确保一批产品无菌或已经灭菌。这主要是通过灭菌工艺或者无菌操作程序的验证来完成。 当通过适当的药典方法获得了某物品中微生物污染的证据，这样获得的结果是该物品未能达到无菌检验要求的结论性证据，即便使用替代程序得到了不同的结果也无法否定此结果。如要获得关于无菌检验的其他信息，见药品的灭菌和无菌保证<1211> 按照下面描述的方法配制实验用培养基；或者使用脱水培养基，只要根据其制造商或者分销商说明进行恢复之后，其能够符合好氧菌、厌氧菌、霉菌生长促进试验的要求即可。使用经过验证的工艺对培养基进行灭菌操作。 下面的培养基已经被证实适合进行无菌检查。巯基醋酸盐液体培养基主要用于厌氧菌的培养。但其也用于检测好氧菌。大豆酪蛋白消化物培养基适合于培养霉菌和好氧菌。 Fluid Thioglycollate Medium 巯基醋酸盐液体培养基

USP《671》美国药典-包装容器——性能检测译文

《671》包装容器——性能检测 本章规定了用来包装的塑料容器及其组件功能性质上的标准(药品、生物制剂、营养补充剂和医疗器械)，定义了保存、包装、存储和标签方面的凡例与要求。本文提供的试验用于确定塑料容器的透湿性和透光率。盛装胶囊和片剂的多单元容器章节适用于多单元容器。盛装胶囊和片剂的单位剂量容器章节适用于单位剂量容器。盛装胶囊和片剂的多单元容器(没有密封) 的章节适用于没有密封的聚乙烯和聚丙烯容器。盛装液体的多元和单元容器的章节适用于多元的和单元的容器。 一个容器想要提供避光保护或作为一个符合耐光要求的容器，由具有耐光的特殊性质的材料组成，包括任何涂层应用。一个无色透明或半透明的容器通过一个不透明的外壳包装变成耐光的(见凡例和要求 )，可免于对光的透射要求。在多单元容器和封盖与水泡的单位剂量容器由衬垫密封情况下，此处使用的术语“容器”指的是整个系统的组成。 盛装胶囊和片剂的多元容器 干燥剂——放置一些颗粒4—8目的无水氯化钙在一个浅的容器里，仔细剔除细粉，然后置于110°干燥，并放在干燥器中冷却。 试验过程——挑选12个类型和尺寸一致的容器，用不起毛的毛巾清洁密闭表面，并打开和关闭每个容器30次。坚决每次应用容器密闭一致。通过扭矩关闭螺旋盖容器，使气密性在附表规定的范围内。10个指定的测试容器添加干燥剂，如果容器容积大于等于20mL，每个填充13mm以内封闭；如果容器的容积小于20毫升，每个填充容器容量的三分之二。如果容器内部的深度超过63mm，惰性填料或垫片可以放置在底部来最小化容器和干燥剂的总重量；干燥剂层在这样一个容器中深度不低于5cm。添加干燥剂之后，立即按附表中规定的扭矩封闭螺旋帽容器。剩余的2个指定为对照容器，每个添加足够数量的玻璃珠，重量约等于每个测试容器的重量，并用附表中规定的扭矩封闭螺旋帽容器。记录各个容器的重量，如果容器的容积小于20毫升，精确到0.1毫克；如果容器容积为20毫升或以上但小于200毫升，精确到毫克；如果容器容积为200毫升及以上，精确到厘克（10毫克）；在相对湿度75±3%和温度23±2°的环境下存储。[注意——浓度为35g/100mL的氯化钠溶液放在干燥器底部的渗透系统来维持指定湿度。其他的方法可以用来维护这些条件。] 336±1小时（14天）后，用同样的办法记录每个容器的重

最全的 关于 药品 炽灼残渣检查方法(中国药典、美国药典、欧洲药典)

药品的炽灼残渣检测方法（欧洲药典、美国药典） 1 原理：药品（多为有机化合物）经高温加热分解或挥发后遗留下的不挥发无机物（多为金属的氧化物，碳酸盐，磷酸盐，硅酸盐和氯化物等）。 2 仪器与用具：高温炉、坩埚、坩埚钳、通风柜 3 试剂与试液：硫酸分析纯 4 操作步骤 中国药典检测方法 空坩埚恒重：取坩埚置于高温炉内，将盖子斜盖在坩埚上，经700～800℃炽灼约30～60分钟，取出坩埚，稍冷片刻，移置干燥器内并盖上盖子，放冷至室温，精密称定坩埚重量。再在上述条件下炽灼约30分钟，取出，置干燥器内，放冷，称重；重复数次，直至恒重，备用。如无特殊情况，空坩埚在700～800℃（或500～600℃）炽灼二小时即可恒重。 称取供试品：取供试品～或各该药品项下规定的重量，置已炽灼至恒重的坩埚内，精密称定。 炭化：将盛有供试品的坩埚斜置电炉，炽灼至供试品全部炭化呈黑色，并不冒浓烟，放冷至室温。“炭化”操作应在通风柜内进行。 灰化：除另有规定外，滴加硫酸～，使炭化物全部湿润，继续在电炉上加热至硫酸蒸气除尽，白烟完全消失（以上操作应在通风柜内进行），将坩埚移置高温炉内，盖子斜盖于坩埚上，在700～800℃炽灼，约60分钟，使供试品完全灰化，（如供试品要做重金属试验，则灰化温度应在500～600℃）。 恒重：按操作方法5.4.4，依法操作炽灼30分钟，直至恒重。如无特殊情况，在700～800℃（或500～600℃）炽灼二小时即可恒重。

如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度控制在500～600℃。 5 欧洲药典检测方法 在600±50℃灼烧一个白金、瓷或石英坩埚30分钟，干燥器内冷却后称重。加入规定量的样品于上述坩埚内，称重。 用1mL的硫酸湿润样品，在低温上加热直至样品完全炭化。冷却后，用少量的硫酸湿润残渣，加热直至白烟不再产生。 在600±50℃的高温炉内灼烧，直至残渣完全灰化（在操作过程不应有火焰出现），干燥器内冷却后称重，并计算残渣的量。 除非另有规定，假如残渣的量超过规定的限量，重复用硫酸湿润和灼烧，与前面操作相同，直至恒重。 6 美国药典方法 称取1~2g样品或规定量的样品于已经灼烧，冷却和称重的合适坩埚（600℃±50℃炽灼30分钟），用少量（1mL）的硫酸湿润样品，在低温上加热直至样品完全炭化。 冷却后，除非另有规定，用少量（1mL）的硫酸湿润残渣，加热直至白烟不再产生。 在600℃±50℃的高温炉内灼烧，或者其它规定的温度，直至完全灰化，在干燥器内冷却后称重，计算残渣的量。 假如残渣的量超过规定的限量，再用1ml硫酸湿润残渣，继续低温加热和灼烧（与前面操作相同），并计算残渣的量。除非另有规定，继续烧烧直至恒重或残渣的量符合规定的限量。

usp美国药典结构梳理

USP35-NF-30结构整理 vivi2010-10-02 USP总目录： 1 New Official Text修订文件 加快修订过程包括勘误表，临时修订声明（IRAS），修订公告。勘误表，临时修订声明，修订公告在USP网站上New Official Text部分刊出，勘误表，临时修订公告也会在PF上刊出2front matter前言 药典与处方集增补删减情况，审核人员，辅料收录情况 3凡例

药典， 1标题和修订 2 药典地位和法律认可 3标准复合性 4专论和通则 5 专论组成 6 检验规范和检验方法 7 测试结果 8 术语和定义 9 处方和配药 10 包装存储与标签 4通则 4.1章节列表 4.2一般检查和含量测定（章节编号小于1000）

检查和含量分析的一般要求 检查和含量分析的仪器， 微生物检查，生物检查和含量测定， 化学检查和含量测定， 物理检查和测定 4.3一般信息（章节号大于1000） 5食物补充剂通则 6试剂（试剂，指示剂，溶液等） 7参考表 性状描述和溶解性查询表（按字母顺序） 8食品补充剂各论（字母顺序） 9NF各论（辅料标准） 10 USP各论 11术语 附件：通则的章节中文目录（使用起来比较方便，直接找对应章节号即可）一、通用试验和检定 （1）试验和检定的总要求 1 注射剂 11 参比标准物 （2）试验和检定的装置 16 自动分析方法 21 测温仪 31 容量装置，如容量瓶、移液管、滴定管，各种规格的误差限度

41 砝码和天平 （3）微生物学试验 51 抗菌效力试验 55 生物指示剂：耐受性能试验 61 微生物限度试验 61 非灭菌制品的微生物检查：计数试验 62 非灭菌制品的特定菌检查，如大肠杆菌、金葡菌、沙门氏菌等 71 无菌试验 （4）生物学试验和检定 81 抗生素微生物检定 85 细菌内毒素试验 87 体外生物反应性试验：检查合成橡胶、塑料、高聚物对哺乳类细胞培养的影响 88 体内生物反应性试验：检查上述物质对小鼠、兔iv、ip或肌内植入的影响 91 泛酸钙检定 111 生物检定法的设计和分析 115 右泛醇检定 121 胰岛素检定 141 蛋白质——生物适应试验，用缺蛋白饲料大鼠，观察水解蛋白注射液和氨基酸混合物的作用 151 热原检查法 161 输血、输液器及类似医疗装置的内毒素、热原、无菌检查 171 维生素B12 活性检定 （5）化学试验和检定 A 鉴别试验 181 有机含氮碱的鉴别 191 一般鉴别试验 193 四环素类鉴别 197 分光光度法鉴别试验 201 薄层色谱鉴别试验 B 限量试验

中国、美国、欧洲药典比较

：徐涛学号：专业：中药生物技术学 《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》比较 1、各国药典概况 1.1 历史沿革 《中国药典》 英文名称Pharmacopoeia of The People’s Republic of China；简称Ch .P。 1950年4月，成立了第一届中国药典编纂委员会，药典委员会分设名词、化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8个小组，第一版《中国药典》于1953年由卫生部编印发行。1957年出版《中国药典》1953年增补本。1953年药典共收载药品531中，其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。 1965年1月26日卫生部颁布《中国药典》1963年版（第二版）发行通知和实施办法。本版药典收载药品1310种，分一、二部，各有凡例和有关的目录，一部收载中医常用的中药材446种和中药成方制剂197；二部收载化学药品667种。此外，一部记载药品的“功能主治”，二部增加了药品的“作用与用途”。 1979年10月4日卫生部颁布《中国药典》1977年版（第三版），自1980年1月1日起执行。本版药典共收载药品1925种，其中一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及单味药材制剂等882种，成方制剂（包括少数民族药成方）270种，共1152种；二部收载化学药品、生物制品等773种。 1985年9月出版《中国药典》1985年版（第四版），1986年4月1日起执行。本版收载药品1489种，其中一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506种，成方制剂207种，共713种，二部收载化学药品、生物制品等776种。 1990年12月3日卫生部颁布《中国药典》1990年版（第五版），自1991年7月1日起执行。1990年版的第一、第二增补本先后于1992、1993年出版，英文版于1993年7月出版。本版共收载药品1751种，一部收载784种，其中中药材、植物油脂等509种，中药成方及单味制剂275种；二部收载化学制品、生物制品等967种。与1985年版药典收载品种相比，一部新增80种，二部新增213种，删去25种。药典二部项下规定的“作用与用途”和“用法与用量”分别改为“类别”和“剂量”。有关品种的红外光谱吸收图谱，收入《药品红外光谱集》另行出版，该版药典附录不在刊印。 1995年卫生部颁布《中国药典》1995版（第六版），自1996年4月1日起正式执行。本版药典收载药品2375种，一部收载920种，其中中药材、植物油脂522种，中药成方及单味制剂398种；二部收载1455种，包括化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。一部新增142种，二

中国、美国、欧洲药典比较

姓名：徐涛学号：14211020462 专业：中药生物技术学 《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》比较 1、各国药典概况 1.1 历史沿革 《中国药典》 英文名称Pharmacopoeia of The People’s Republic of China；简称Ch .P。 1950年4月，成立了第一届中国药典编纂委员会，药典委员会分设名词、 化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8个小组，第一版 《中国药典》于1953年由卫生部编印发行。1957年出版《中国药典》1953年 增补本。1953年药典共收载药品531中，其中化学药215种，植物药与油脂类 65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。 1965年1月26日卫生部颁布《中国药典》1963年版（第二版）发行通知和实施办法。本版药典收载药品1310种，分一、二部，各有凡例和有关的目录，一部收载中医常用的中药材446种和中药成方制剂197；二部收载化学药品667种。此外，一部记载药品的“功能主治”，二部增加了药品的“作用与用途”。 1979年10月4日卫生部颁布《中国药典》1977年版（第三版），自1980 年1月1日起执行。本版药典共收载药品1925种，其中一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及单味药材制剂等882种，成 方制剂（包括少数民族药成方）270种，共1152种；二部收载化学药品、生物 制品等773种。 1985年9月出版《中国药典》1985年版（第四版），1986年4月1日起执行。本版收载药品1489种，其中一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506种，成方制剂207种，共713种，二部收载化学药品、生物制品等776种。 1990年12月3日卫生部颁布《中国药典》1990年版（第五版），自1991 年7月1日起执行。1990年版的第一、第二增补本先后于1992、1993年出版，英文版于1993年7月出版。本版共收载药品1751种，一部收载784种，其中 中药材、植物油脂等509种，中药成方及单味制剂275种；二部收载化学制品、生物制品等967种。与1985年版药典收载品种相比，一部新增80种，二部新 增213种，删去25种。药典二部项下规定的“作用与用途”和“用法与用量” 分别改为“类别”和“剂量”。有关品种的红外光谱吸收图谱，收入《药品红 外光谱集》另行出版，该版药典附录内不在刊印。 1995年卫生部颁布《中国药典》1995版（第六版），自1996年4月1日起正式执行。本版药典收载药品2375种，一部收载920种，其中中药材、植物油脂522种，中药成方及单味制剂398种；二部收载1455种，包括化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。一部新增142种，二部新增品 种499种。二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品 法定通用名称，不再列副名。

美国药典溶出介质缓冲液的配制

美国药典配制法 1在标准溶液配制标准指导下配制：0.2mol/L 盐酸溶液；0.2mol/L 氢氧化钠溶液 20.2mol/L邻苯二甲酸氢钾溶液：在水中溶解40.85g邻苯二甲酸氢钾，稀释制1000ml 3 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：在水中溶解27.22g磷酸二氢钾，稀释制1000ml 4 0.2mol/L硼酸氯化钾溶液：在水中溶解12.37g硼酸和14.91g氯化钾，稀释 至1000ml 5 0.2mol/L氯化钾溶液：在水中溶解14.91g氯化钾，稀释至1000ml 6 2N（当量浓度）的乙酸：在标准溶液配制标准指导下配制 标准缓冲液 盐酸缓冲液 将50ml氯化钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的盐酸溶液，用水定容至刻度 pH值 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 0.2mol/L 盐酸溶液（ml) 85.0 67.2 53.2 41.4 32.4 26.0 20.4 16.2 13.0 10.2 7.8 酸性邻苯二甲酸缓冲液 将50ml邻苯二甲酸氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的盐酸溶液，用水定容至刻度pH值 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 3.6 3.8 4.0 0.2mol/L 盐酸溶液（ml) 49.5 42.2 35.4 28.9 22.3 15.7 10.4 6.3 2.9 0.1 中性邻苯二甲酸缓冲液 将50ml邻苯二甲酸氢钾溶液置于200ml容量瓶中，加入一定量的氢氧化钠溶液，用水定容至刻度pH值 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.4 5.6 5.8

美国药典USP31(921)翻译版(下)

Method Ib (Residual Titration) 方法Ib（残留滴定）Principle— See the information given in the section Principle under Method Ia. In the residual titration, excess Reagent is added to the test specimen, sufficient time is allowed for the reaction to reach completion, and the unconsumed Reagent is titrated with a standard solution of water in a solvent such as methanol. The residual titration procedure is applicable generally and avoids the difficulties that may be encountered in the direct titration of substances from which the bound water is released slowly. 原理：见方法Ia项下原理部分给出的信息。在残留滴定中，额外的试剂被加入到供试样品中，为反应的完成留下了充分的时间，并且将未消耗掉的试剂与水和某种溶剂（例如，甲醇）的标准溶液一起滴定。残留滴定程序通常是可行的，并避免了可能在直接滴定该物质过程中遇到的困难，这些物质中被束缚水分释放得很缓慢。 Apparatus, Reagent, and Test Preparation— Use Method Ia. 仪器、试剂、供试配制液：同方法Ia。 Standardization of Water Solution for Residual Titration— Prepare a Water Solution by diluting 2 mL of water with methanol or other suitable solvent to 1000 mL. Standardize this solution by titrating 25.0 mL with the Reagent, previously standardized as directed under Standardization of the Reagent. Calculate the water content, in mg per mL, of the Water Solution taken by the formula: 用于残留滴定的水溶液的标准化：以甲醇或其他适当溶剂将2mL水稀释至1000mL，以配制水溶液。使用此前已经按照试剂的标准化项下规定进行过标准化的试剂，对25mL此溶液进行滴定，从而对其进行标准化。按照下面的公式，计算此水溶液中的水分含量（单位mg/mL）： V F/25,

制药用水技术方案

制药用水技术方案PuｒifieｄWateｒand Wａｔer fｏｒInjectioｎＴｒｅatmｅｎt Sysｔｅm 一、概述 水是药物生产中用量最大、使用最广的一种基本原料,用于生产过程及药物制剂的制备,制药用水是制药业的生命线。 随着科学技术的不断进步，有关制药用水的制备技术也发生了革命性的改变。在世界许多发达国家如美国，注射用水(Wａｔer for Ｉnｊｅcｔion ＷFＩ)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破,技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水(Ｈigｈly Purifiｅd Watｅr HＰＷ)及其制备工艺早在1９75年已经得到正式确认(美国药典第19版:UＳP１9)。现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了反渗透(RＯ)为基础的HPW工艺可以作为制取注射用水的法定工艺,并且,历经数十年的医药实践,HPＷ注射用水生产技术被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中,反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺。由于HＰW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标,自20０２年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。今天，以RO为基础的ＨPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认,成为医用纯化水的标准制备方法之一。 在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。中国药典（2０00年版）中所收载的制药用水,较以往有很大进步，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水,并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HＰＷ方法制备纯化水奠定了法理基础。更为重要的是,新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”,从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。２０００年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。 与传统的蒸馏法相比较，以反渗透法为基础的联合了最新电去离子(EDＩ）技术的新工艺具有明显的优越性和先进性。 １.高效节能。蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺,主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏和离心净化蒸馏几种工艺。所有蒸馏方法均在120°Ｃ高温状态下进行,所以可以得到完全无菌的水。因此，运行当中能源的消耗相当大；同时,因为温度较高,所有设备组成部分必须耐受高温冲击,设备的造价及维护费用高昂。HPＷ工艺采用非常成熟的反渗透技术，结合高效臭氧消毒方法,整个系统工作于常温、低压状态,设备投资省,运行维护费用低,可靠节能:膜处理法的运行成本仅为蒸馏方法的1２-１５％，非常经济，极具竞争力。 ?2.稳定可靠。随着工业化进程的不断加快，大量而成份复杂的废物排放使世界范围的污染变得日益严重,其中水资源的污染较之以往更加严峻。易挥发有机污染物因其沸点大都低于水的汽化温度，如不加处理，蒸馏过程中极易进入产成水中，单纯蒸馏方法无法将其有效去除，必须倚重活性碳吸附等过滤办法，增加了系统和水质的不稳定性。膜法工艺采用多介质过滤器进行预处理；反渗透膜的微孔透过式工作原理保证了去除水体中所有较大的离子、分子，可以轻松去除分子直径更大的易挥发有机污染物质，从根本上保证有机物指标达到药典规定指标。 ?3.先进环保。膜法联合工艺替代传统纯蒸馏方法已经成为当今世界医药用水生产技术的主流。近年来代表制药用水制备工艺最高技术水平的连续电去离子技术(Continuｏｕs Ｅｌｅctroｄｅionｉzａtｉon ＣＥDI)的出现，促使医药用水制备工艺摒弃伴生废酸、废碱污染的传统离子交换技术，令系统实现全自动计算机控制，连续生产，安全无污染。ＣＥDI技术的根本是传统离子交换和电渗析技术的巧妙结合:在电场作用下，阴、阳离子交换树脂中的离子产生定向迁移，迁移后的离子空穴由水中的阴、阳离子填

制药用水美国USP附录翻译稿件

制药用水（USP31-NF28附录）在生产、加工、配制药品（Compendial articles）时，水是最为广泛使用的物质、原料或成份。这就要对这类水进行微生物质量控制。因为在水的纯化、贮存和分配过程中，水中的微生物可能发生增殖。如水是用在最终成品，这些微生物或其代谢产物必然会引起不良结果。如水用在生产药物早期阶段，以及作为制备各种不同类别纯水的进水，则必须符合环境保护局（Environmental Protection Agency EPA）发布的国家基本饮用水规定（National Primary Drinking Water Regulations NPDWR）(40CFR141)。欧洲共同体或日本的有关饮用水规定也可适用。这些规定保证水中不存在大肠杆菌（coliforms）。如经确定该菌来自粪便，则可预示或标示可能有粪便源的其他微生物，包括病毒，对人可能是致病的。另一方面，符合国家饮用水标准并不排除有其他微生物的存在。这类微生物对公众卫生健康不是一件重大事件，但是如果存在的话，可能对药物或制剂产品构成危害或被认为不应有的。由于这些原因，药用水有许多不同级别。 水的类别 饮用水（Drinking Water）——在药学中未有专论涉及饮用水这一品种，但必须符合EPA NPDWR的质量标准或者符合欧共体或日本的相类似的规定。饮用水可来自不同的水源，包括公用水生产设施，私人供水设施（如井），或者是混合供水源。在化学合成的早期阶段以及早期阶段的药品生产设备的清洗可用饮用水，饮用水是生产药用水的规定水源，饮用水的质量可随季节变化而变化，药用水的生产工序设计时必须考虑这一特点。 纯水（Purified Water）——纯水（用USP纯水）是生产法定制剂的一个辅料，用于某些设备的清洗；以及用于一些原料药的制备。纯水必须符合离子和有机化学纯度的规定要求而且必须防止微生物的增殖。纯水的制备是用饮用水作为进水的，是用单元操作方法，如去离子化、蒸馏、离子交换、反渗透、过滤或其他合适的方法纯 在常规条件下生产，贮存和循环的纯水系统是易于形成粘着的微生物膜，这种膜可能是出水中活的微生物或内毒素量超过标准的根源。

制药用水课程设计草稿

设计任务书 一、设计题目 制药用水站的设计 二、设计参数 纯化水8t/h，注射用水3t/h 三、设计内容及要求 1、参考制药工程工艺设计相关章节内容，熟悉工艺，车间布置设计的规范。 2、查阅文献，综述制药用水的进展。确定纯化水和注射用水的工艺管道流程； 2、详细叙述一个制水工艺设备工作原理、结构组成及关于此设备国内外地现状、研究前沿； 3、设备选型（纯化水按8t/h，注射用水按3t/h）； 4、按规范要求设计制药用水站工艺平面图，并注明其技术要求； 5、总结和论述制药用水站的设计。 四、设计主要成果 1、设计说明书一份。包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物量衡算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、工艺平面布置说明、车间技术要求，核心设备的详细综述。 2、工艺平面布置图一套（1:50）

目录1 工艺概述 1.1制药用水站设计简介 1.2 制药用水站设计方案简介 2 工艺流程说明. 3 净化区域划分说明 4 物量衡算 4.1 纯化水制备工段物料衡算 4.2 储存分配工段物料衡算 5 工艺设备选型说明 5.1 原水储罐 5.2 原水泵 5.3 聚凝剂投加器 5.4 机械过滤器 5.5 活性炭过滤器 5.6 离子交换软化器 5.7 精密过滤装臵 5.8 高压泵 5 .9 一级反渗透主机 5.10 一级纯化水箱. 5.12 一级纯化水泵 5.13 精密过滤器

5.14 增压泵 5.15 二级反渗透装臵5.16 二级纯化水箱 5.17 二级纯化水泵 5.18 紫外线杀菌器 . 5.19 微孔过滤器 5.20 多效蒸馏水机 5.21 纯蒸汽发生器 5.22 注射用水储罐 5.23 注射用水泵 6工艺主要设备一览表7工艺平面布置说明 8 车间技术要求 9 核心设备