神秘果提取物对糖尿病大鼠降血糖作用的研究
2型糖尿病大鼠模型研究概况
2型糖尿病大鼠模型研究概况 【摘要】目的：综述近年来2型糖尿病(T2DM)大鼠模型的研究进展及对其优缺点进行评价和未来同类模型的展望。方法：主要对T2DM大鼠模型的建立技术和方法进行综合性评价。结果：T2DM大鼠模型目前可以分为自发性T2DM 和实验性T2DM模型,且仍有较大发展空间。结论：经过综合评价研究，认为各种建模方法均有优缺点，目前较认可的是实验性T2DM大鼠模型，因价格低廉，造模方便而广受欢迎，但仍缺乏一定的造模标准。 【关键词】2型糖尿病；动物模型；研究概况 随着经济社会的发展，人们的饮食结构、生活方式等发生了很大改变，糖尿病发病率显著上升，尤其T2DM占了较高比例，大概占了糖尿病发病率的90%。T2DM是因人体胰岛素分泌相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低继而引发糖、蛋白质、脂肪和水电解质等代谢紊乱所导致的疾病。患者典型表现为三多一少，即多饮、多食、多尿表现，同时还伴有身体消瘦、疲乏、烦躁、口渴等临床症状。 选择一些合适的动物模型进行动物试验成了我们研究糖尿病的良好途径，我们可以从中比较一些糖尿病药物的作用效果以及其药动学的特点，在临床用药上对评价某套治疗方案的可行性及预后等具有十分重要的参考意义。 目前研究的临床T2DM动物模型主要集中在大鼠上，这可能是由于大鼠作为T2DM动物模型相对较稳定且与人T2DM表现相似的优点。因此我们在下面综述近几年来国内外有关临床T2DM大鼠模型研究的情况。 总体上来说，目前临床T2DM研究的大鼠模型主要分为两类，一类是自发性T2DM大鼠模型，另一类则是实验性T2DM大鼠模型，考虑到成本及方便程度，目前以后者居多。 1 实验性T2DM大鼠模型 1.1 单纯高脂高糖引发的T2DM 在试验中，通过较长时间给予大鼠过量的高糖高脂饮食，发现能够诱导出较满意的T2DM大鼠模型，从而能为进一步研究奠定良好的基础。目前认为其机理可能是高糖高脂饲料会导致胰岛B细胞超负荷，进而使胰岛细胞发生损伤、萎缩甚至死亡，胰岛的功能因此下降，继而建立起伴胰岛素抵抗的T2DM模型。鲁瑾[1]等采用61%的高脂饮食，饲养大鼠7周后，大鼠就出现了高胰岛素血症，且形成了明显的胰岛素抵抗，是一个十分可靠的胰岛素抵抗模型。张丽锋[2]等给予W istar大鼠脂肪热比为59%的饲料, 喂养4周，均出现胰岛素抵抗，多项研究试验表明高脂饮食可以诱发产生可靠的糖尿病大鼠模型。 1.2 应用STZ药物诱导产生的大鼠模型由于高糖高脂饲料相对用时较长，且饲料成本相应较高，因此合理使用链脲菌素(STZ)是目前许多研究者所推崇的
辅助降血糖功能评价方法
附件3： 辅助降血糖功能评价方法 试验项目、试验原则及结果判定 Items, Principles and Result Assessment 1 试验项目 1.1 动物实验 分为方案一（胰岛损伤高血糖模型）和方案二（胰岛素抵抗糖\脂代谢紊乱模型）两种 1.1.1 方案一（胰岛损伤高血糖模型） 1.1.1.1 体重 1.1.1.2 空腹血糖 1.1.1.3 糖耐量 1.1.2 方案二（胰岛素抵抗糖\脂代谢紊乱模型） 1.1. 2.1 体重 1.1. 2.2 空腹血糖 1.1. 2.3 糖耐量 1.1. 2.4 胰岛素 1.1. 2.5 总胆固醇 1.1. 2.6 甘油三酯 1.2 人体试食试验 1.2.1 空腹血糖 1.2.2 餐后2小时血糖 1.2.3 糖化血红蛋白（HbA1c）或糖化血清蛋白 1.2.4 总胆固醇 1.2.5 甘油三酯 2 试验原则 2.1 动物实验和人体试食试验所列指标均为必做项目。 2.2 根据受试样品作用原理不同，方案一和方案二动物模型任选其一进行动物实验。 2.3 除对高血糖模型动物进行所列指标的检测外，应进行受试样品对正常动物空腹血糖影响的观察。 2.4 人体试食试验应在临床治疗的基础上进行。 2.5 应对临床症状和体征进行观察。 2.6 在进行人体试食试验时，应对受试样品的食用安全性作进一步的观察。 3 结果判定
3.1 动物实验： 方案一：空腹血糖和糖耐量二项指标中一项指标阳性，且对正常动物空腹血糖无影响，即可判定该受试样品辅助降血糖功能动物实验结果阳性。 方案二：空腹血糖和糖耐量二项指标中一项指标阳性，血脂（总胆固醇、甘油三酯）无明显升高，且对正常动物空腹血糖无影响，即可判定该受试样品辅助降血糖功能动物实验结果阳性。 3.2 人体试食试验：空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白（或糖化血清蛋白）、血脂四项指标均无明显升高，且空腹血糖、餐后2小时血糖两项指标中一项指标阳性，对机体健康无影响，可判定该受试样品具有辅助降血糖功能的作用。
保健品常用降糖成分功能研究(论文版)
保健品常用降糖成分功能研究 市面上的糖尿病保健产品良莠不齐，让糖友们无所适从。功效必以成分为基础，本文将改善糖尿病的常见成分列举出来，并注明与之对应的主要功效。希望能为糖友提供有价值的参考意见。 科普知识： 醛糖还原酶是糖尿病并发症（DCC）的首要危险因素 醛糖还原酶是多元醇通路的关键限速酶。当血糖浓度维持在正常生理水平时，它并不激活，它对葡萄糖的亲和力较低，此时葡萄糖很少转化为山梨醇。 在高血糖状况下（如糖尿病），磷酸己糖激酶被饱和，这时醛糖还原酶激活，促使细胞内的葡萄糖转化为山梨醇。然而，山梨醇脱氢酶（sorbitol dehydrogenase，SDH）的活力并未相应地成比例增加，山梨醇转化为果糖的效率没有提高。山梨醇本身由于极性强不易通过细胞膜，最终在细胞内形成蓄积。 蓄积的山梨醇使细胞膜的通透性发生改变，并使细胞中Na+-K+-ATP酶活性下降，造成肌醇丧失，导致细胞代谢与功能的损害。 由于眼睛和神经细胞等组织内醛糖还原酶的含量较高，糖尿病病人体内高血糖的环境使这一通路很容易被打开，造成对这些组织的病理损害，如糖尿病、白内障、神经病变、肾脏病变、视网膜病变、动脉粥样硬化等糖尿病并发症（diabetes control and complications，DCC）。 以下参考文献均来自中国知网学术文献总库 如遇网址链接问题，请直接进入学术文献总库检索文献题目，即可查验文献结论部分。 三多易平调节血糖、促进胰岛细胞β细胞自愈、增加细胞β细胞数量，抑制醛糖还原酶、调节脂代谢紊乱，起到改善糖尿病作用，对糖尿病眼病、肾病、神经病变的效果最佳。 当然，DCC的发展还与糖基化终末反应、蛋白激酶C、氧化反应有密切关系，不过这三种DCC的致病因素可用一般药物和保健品控制，而抑制醛糖还原酶的化学药品有极大副作用，根本无法长期使用。研究者在动植物寻找天然替代品时，发现蚕蛹具有抑制醛糖还原酶的显著能力。
大鼠二型糖尿病造模方法
大鼠二型糖尿病造模方法 Prepared on 22 November 2020
大鼠2型糖尿病模型建立方法讨论 专业：药理班级：六班姓名：刘畅学号：150517 摘要：据国际糖尿病联合会（InternationalDiabetesFederation，IDF）估计，现在全球约%的成年人患有糖尿病。到2035年，该病患者人数预计会上升至亿。在2013年，全球约有亿成年人患有糖尿病，中国的糖尿病患者人数居全球之首，调查统计人数为亿。糖尿病导致约510万人死亡，平均大约每6秒钟就有1人死于糖尿病。2012年1月9日，中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示，我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2。6%，60岁以上老年人患病率高达%。因此，为治疗糖尿病建立简单、稳定、经济的动物模型非常重要。因2型糖尿病患者人数占糖尿病患病人数的90%以上，本文主要综合讨论高糖高脂饲料联合链脲佐菌素大鼠2型糖尿病模型的建立方法和注意事项。得出结果为：使用体重在190g~240g之间的雄性SD大鼠，通过连续两次腹腔注射小剂量链脲佐菌素并辅以去抗氧化剂处理，合理饲养并通过尾静脉采血方法建立的2型糖尿病模型较理想。 关键词：2型糖尿病，SD大鼠模型，链脲佐菌素STZ， 糖尿病（diabetes）是一种以胰岛素分泌缺陷和胰岛素作用不足所致的以高血糖为特征的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合征，基本治疗方案包括饮食治疗、运动治疗、药物治疗、糖尿病监测及糖尿病教育。病因主要有遗传因素、病毒感染、肥胖等，临床表现为“三多一少”即多尿、多饮、多食和体重减轻。长期的高血糖最终会引起很多严重的并发症，包括心脑血管疾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病、糖尿病足、感染、糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等[1]。 糖尿病分为1型糖尿病（Type1diabetes）和2型糖尿病 （Type2diabetes）两种，1型患者因自身免疫β细胞破坏所致，每日胰岛素分泌量非常少，空腹基值及糖刺激后峰值均明显低于正常值，表现为绝对分泌不足。2型糖尿病细分为两类：体重正常患者胰岛素分泌量低于正常人，糖刺激后峰值低并且延迟出现；肥胖糖尿病人胰岛素分泌量大于正常人，空腹基值和糖刺激后高峰明显高于正常人，但延迟出现，因此，表现为相对性胰岛素分泌不足且释放反应迟钝。胰岛素分泌不足的原因可能为：遗传因素、自身免疫、胰岛素拮抗。糖尿病患者中约有90%～95%属于2型糖尿病。 2型糖尿病，即非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM），根据体重可分为肥胖和不出现肥胖两
16种降血糖的蔬菜
16种降血糖的蔬菜 1、洋葱：性味辛温，甜润白嫩，是人们喜爱的佳蔬。洋葱不仅含有刺激胰岛素合成和分泌的物质，对糖尿病有辅助治疗作用，而且其所含的前列腺素A和硫胺基酸，有扩张血管，调节血脂，防止动脉硬化的作用。因此，对糖尿病伴有血脂异常者最为适宜。 2、南瓜：甘温无毒，有补中益气功效。南瓜含有能抑制葡萄糖吸收的果糖，能与人体内多余的胆固醇结合，有防止胆固醇过高，预防动脉硬化的功效。现代医学研究表明，南瓜中还含有腺嘌呤、戊聚糖、甘露醇等许多对人体有益的物质，并有促进胰岛素分泌的作用。糖尿病患者每天煮食南瓜100克，对改善症状有良效。 3、黄瓜：性味甘凉，甘甜爽脆，具有除热止渴的作用。现代药理研究表明，黄瓜含糖仅1.6%，是糖尿病患者常用的代食品，并可从中获得维生素C、胡萝卜素、纤维素和矿物质等。黄瓜中所含的丙醇二酸，能抑制人体内糖类物质转变为脂肪。肥胖型糖尿病患者合并有高血压者，每天食黄瓜100克，大有益处。 4、苦瓜：性味苦寒，肉质柔嫩，富含多种营养成分，尤其是维生素C的含量高居各种瓜类之首。药理研究发现，苦瓜中所含的苦瓜皂苷，有非常明显的降血糖作用，不仅有类似胰岛素样作用(故有植物胰岛素之称)，而且还有刺激胰岛素释放的功能。有人试验，用苦瓜皂苷制剂口服治疗2型糖尿病，总有效率可达到78.3%。所以，糖尿病患者若用苦瓜1个，剖开去瓤洗净，切片水煮1次服下，每天1～2次，有利于控制血糖。
5、菠菜：性味甘寒，止渴润燥，归肺、胃经。具有润燥清热、下气调中、调血之功效。适用于胸膈闷满、脘腹痞塞型糖尿病。菠菜含草酸较多，与含钙丰富的食物共烹，容易形成草酸钙，不利于人体吸收，对肠胃也有不利影响，烹调时应加以注意。是辅助治疗糖尿病口渴喜饮的最佳蔬菜。 6、小扁豆：含有丰富的可溶性纤维素，具有降糖、降甘油三酯和有害胆固醇的作用。用小扁豆30～50克煮食，每天1次，对糖尿病合并血脂异常者有良效。 7、黄膳：性味甘温，具有补五脏、填精血的作用。现代药理研究表明，黄膳所含的黄腊素A和B两种物质，有降低血糖的作用。 8、薏苡仁：性味甘淡微寒，是补肺健脾、利尿除湿的食药两用之品。现代药理研究显示，薏苡仁有降低血糖的作用，尤其适用于肥胖型糖尿病伴有高血压者。 9、芹菜：甘寒。能除心下烦热，散节气，下瘀血。有降血糖、降血脂、降血压作用。糖尿病合并高血压的病人可以长期食用。 10、藕：味甘，性寒。归心、脾、胃经。生用具有清热解渴、凉血止血、散瘀醒酒之功效;熟用具有健脾养胃、滋阴补血、生肌止泻之功效。适用于多饮仍烦渴不止、饥饿、形体消瘦型糖尿病，兼有吐血、衄血及热淋者尤为适宜。 11、莱菔：(萝卜)：味辛、甘，性温。归肺、胃经。具有消积滞、化痰热、下气、宽中、解毒之功效，适用于食积胀满型糖尿病。 12、韭菜：味辛，性温。入肝、胃、肾经。具有理中行气、散
食用菌的降血糖作用研究进展
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食用菌的降血糖作用研究进展 作者：芦菲， 李波， 索晓敏， 李斌， LU Fei， LI Bo， SUO Xiao-min， LI Bin 作者单位：芦菲,李波,LU Fei,LI Bo(河南科技学院,食品学院,河南,新乡,453003)， 索晓敏,SUO Xiao-min(河南科技学院,食品学院,河南,新乡,453003;华中农业大学,食品学院,湖北,武汉 ,430070)， 李斌,LI Bin(华中农业大学,食品学院,湖北,武汉,430070) 刊名： 食品研究与开发 英文刊名：FOOD RESEARCH AND DEVELOPMENT 年，卷(期)：2010,31(2) 被引用次数：1次 参考文献(21条) 1.郑建仙功能性食品 1999 2.陈睿杰,刘允坚糖尿病治疗药物的研究现状[期刊论文]-广东药学院学报 2001(2) 3.郭舜民,郭尧惠天然药降血糖成份的研究进展[期刊论文]-海峡药学 2000(1) 4.孙悦迎,张鑫,王峰鬼伞菌粉降糖降脂功能研究[期刊论文]-中医药学报 2005(1) 5.Manohar V;Talpur N A;Eehard B W Effects of a water-soluble extract of maitake mushroom on circulating glucose/insulin concentrations in KK mice 2002(01) 6.Yang K;Jeong SC;Lee HJ;Sohn DH;Song CH Antidiabetic and hypolipidemic effects of Collybia confluens mycelia produced by submerged culture in streptozotocin-diabetic rats.[外文期刊] 2006(1) 7.周慧萍;孙立冰;陈琼华猴头多糖的抗突变和降血糖作用 1991(04) 8.Kibe T;Sobue S;Ukai S Structural features and hypoglycemic aetivities of two polysaccharides from a hot water extract of Agrocybe cylindracea 1994 9.Hwang Hi;Kim SW;Lim JM Hypoglyecmic effect of crude exopolysaccharides produced by a medicinal mushroom Phellinus baumii in strop tozotocin-induced diabetic rats 2005(26) 10.Higaki M;Eguehi F;Walanabe Y A stable culturing method and pharmacological of Agaricus blazei 1997(Suppl 1) 11.Bailey CJ;Turner SL;Jakeman KJ Effect of Coprinus comatus on plasma glucose concentrations in mice 1984(06) 12.阮芳铭,赵岚,周昌艳,俞云亮,郭俊生,杨焱,贾薇,季红光,郭苗莉四种食药用菌对糖尿病小鼠血糖的影响[期刊论文]-第二军医大学学报 2004(8) 13.Li SP;Zhang GH;Zeng Q;Huang ZG;Wang YT;Dong TT;Tsim KW Hypoglycemic activity of polysaccharide, with antioxidation, isolated from cultured Cordyceps mycelia.[外文期刊] 2006(6) 14.Kiho T;Yamane A;Hui J Hypoglycemic activity of a polysaccharide (CS-F30) from the cultural mycelium of Cordyceps sinensis and its effect on glucose metabolism in mouse liver 1996(02) 15.季晖,涂红湖,李耐三,赵守训,缪振春人工虫草菌丝多糖的分离提取及其降血糖作用研究[期刊论文]-中国药科大学学报 1993(1) 16.季晖,涂红湖人工虫草碱提取物的降血糖作用研究[期刊论文]-中国药理学通报 1993(5) 17.巫光宏,伍志权,何典路,蔡丽仪,曹苏杰,黄卓烈,詹福建虎奶菇菌核多糖对四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠的降血糖作用[期刊论文]-华南农业大学学报 2007(4) 18.Yuan Z;He P;Cui J Hypoglycemic effect of water-soluble polysaccharide from Auricularia auricular-judae Quel on Genetically Diabetic KK-A Mice 1998(10)
胰岛素降糖作用之外的作用
龙源期刊网 https://www.sodocs.net/doc/6112233502.html, 胰岛素降糖作用之外的作用 作者：王梅杰李臣鸿 来源：《糖尿病新世界》2016年第02期 [摘要] 胰岛素的降糖作用已为治疗糖尿病患者起到了巨大的作用，但是胰岛素的非降糖作用却还未能为大家所熟知。基于动物及体外实验的研究均多次证实胰岛素除具有良好的降糖作用外，还有抗炎症作用、心血管保护作用、抗动脉粥样硬化作用以及降低血钾等一系列非降糖作用。这些作用虽不像其降糖作用那么引人注目，但同样具有不可忽视的生理和病理意义。 [关键词] 胰岛素；非降糖作用；心血管；血清钾 [中图分类号] Q578；R45 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）01（b）-0196-03 胰岛素是由胰腺β细胞合成和分泌，含有51个氨基酸的小分子蛋白质。胰岛素主要作用靶位为肝脏、脂肪、肌肉等组织，其主要功能包括：促进葡萄糖的摄取和利用，加速糖原的合成和储存，抑制糖异生；抑制脂肪分解，促进脂肪酸合成和储存，促进蛋白质合成等。现将胰岛素的一系列非降糖作用总结如下。 1 心血管系统保护作用 近年来，越来越多的动物实验证实，胰岛素的心肌保护作用是其在不依赖于降低血糖的情况下，可以直接激活心血管内源性PI3K-Akt-eNOS系统，激活细胞生存信号保护缺血心脏， 促进心肌和冠状动脉内皮细胞增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因表达，抑制细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因表达，进而增加NO产生，扩张冠状动脉，增加心肌灌注，发 挥硝基酯样作用[1]。 2 抗动脉粥样硬化形成作用 动脉粥样硬化是冠心病、卒中及其他阻塞性血管疾病的病理基础，严重威胁着老年人的健康。不过近年来一些动物实验有了新的发现，胰岛素能够通过Akt-eNOS信号通路增加NO的产生，在不改变动脉血压的情况下增加血流量[2]，尽量减少冠状内皮细胞的凋亡，抑制内皮 细胞和嗜中性粒细胞相互作用，减少血管内皮的损伤，保护可行的冠状内皮细胞来应对自身内皮细胞产生的血管舒张调节因子，乙酰胆碱（ACH），缓激肽，前列腺素等，阻止动脉粥样硬化的形成[1，3]。 3 抗炎症作用 3.1 抑制炎症因子的产生与释放
糖尿病大鼠指标
实验流程 1、末次灌胃后，大鼠禁食不禁水12h，与麻醉前进行称重，行腹腔注射3%戊巴 比妥钠，0.3ml/100g 2、腹主动脉取血，留取全血标本。 3、取肝、脾、肾、胃、心脏及脑。 4、称肝、脾、肾、胃、心脏及脑组织，并分装各个组织，放入-80℃冻存。其中 肝组织剪取1g肝脏，送至肝均浆；肝10%甲醛固定做HE染色，每组5只； 肝4%戊二醛固定做电镜，每组一只； 5、小肠10%甲醛固定做HE染色，每组5只；小肠4%戊二醛固定做粪便电镜，每 组1只；其余肠组织-80℃冻存。 6、肝；制成肝均浆，1g肝脏加入9ml冰生理盐水，制成肝均浆液，离心后，取 上清液，于-80℃冻存。 7、全血标本静置30min后，进行离心，分离血清，血清和血浆均放入-80℃冻存。检测指标： 1、肝脏组织 1.1HE染色观察肝脏组织的病理学改变。 1.2透射电镜观察肝脏超微结构变化 1.3电感耦合等离子体质谱（ICP-MS） 1.4试剂盒测肝均浆超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化酶 （GSH-Px）、ROS活性氧水平 1.5检测肝脏组织中Western blot、NF-kB、COX-2表达情况，计算其阳性表达 率 2、血清（血浆） 2.1全自动化分析仪测谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶TG 2.2酶联免疫吸附法检测血浆中肠结合脂肪酸蛋白（FABp2）、D-乳酸（D-LA）及二胺氧化酶（DAO）水平评价大鼠大肠粘膜损伤 2.3试剂盒测血浆超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛（MDA）、4-HNE（羟基壬烯醛）、 谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）评价大鼠氧化应激水平 2.4酶联免疫吸附试验（ELISA）检测大鼠血浆中α肿瘤坏死因子（TNF α）、肿瘤坏死因子β（TNF-β）、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)、细胞间粘附因子-1(ICAM-1)浓度 3、肠道菌群
单味中药降血糖作用特点
2012年10月1日第10期No．10 1 Oct． 2012 中医学报CHINA JOURNAL OF CHINESE MEDICINE 第27卷总第173期Vol．27 Serial No．173 *基金项目：河南省科技攻关项目（编号：112102310076）；河 南省国际合作项目（编号：104300510011）；郑州市科技领军人才（编号：0910SGYS3527）；河南省高校科技创新团队（编号：2012IRTSTHN011）。 单味中药降血糖作用特点分析 * Analysis on Functional Characteristics of Single Chinese Medicine in Reducing Blood Sugar 吕景娣Lv Jingdi ，苗艳艳Miao Yanyan ，苗明三Miao Mingsan 河南中医学院，河南郑州450046 Henan University of Traditional Chinese Medicine ， Zhengzhou ，Henan ，China 450046摘要：目的：探索中药在糖尿病治疗中的作用特点，为降血糖新药的筛选提供指导依据。方法：分析单味中药治疗糖尿病及其并发症的相关文献，归纳、总结单味中药发挥疗效的活性部位及其作用特点。结果：中医药治疗糖尿病的作用机制和途径表现为具有多向性、 多层面、多靶点的药理特点，有着化学合成药物不可比拟的优势，中药在防治糖尿病及其并发症中具有显著的作用，因而中药及其活性成分在糖尿病和糖尿病并发症的预防和治疗方面，有着西药不可替代的综合优势和广阔的应用前景， 值得进一步深入研究。结论：单味中药有降血糖的作用，具有活血化瘀、清热解毒、补益功效中2种功效的中药可能是未来降血糖中药研究的重点。 Abstract ：Objective ：To explore the functional characteristics of single Chinese medicine in reducing blood sugar ，so as to provide guid-ing basis for screening new medicines of reducing blood sugar．Methods ：Related literatures on the treatment of diabetes and its compli-cations treated by single Chinese medicine were analyzed ；active sites of exerting therapeutic effect and functional characteristics of sin-gle Chinese medicine were summarized and concluded．Results ：The functional mechanism and approach of Chinese medicine presented the pharmacological characteristics of pleiotropy ， multi －aspects and multi target spots on the treatment of diabetes ，which had the in-comparable advantage compared with chemical synthetic drugs ；Chinese medicine had notable effect in the prevention and treatment of diabetes and its complications．Chinese medicine and its active ingredients had irreplaceable comprehensive advantages and wide appli-cation prospect compared with western medicine in the prevention and treatment of diabetes and its complications ， and was worthy of fur-ther research．Conclusion ：Single Chinese medicine has effect on reducing blood sugar．Chinese medicine which has two of the following functions of activating blood flow and removing blood stasis ， clearing heat and detoxicating and tonifying might be the key research focus on Chinese medicine with the function of reducing blood sugar in the future． 关键词：单味中药；丹参；牡丹皮；益母草；活血化瘀；清热解毒；补益；糖尿病；降血糖 Key words ：single Chinese medicine ；saliua przewalskii maxim ；paeonia suffruticosa ；herba leonuri ；activating blood flow and removing blood stasis ；clearing heat and detoxicating ；tonifying ；diabetes ；reducing blood sugar 中图分类号CLC number ：R285．6 文献标识码Document code ：A 文章编号Article ID ：1674－8999（2012）10－1314－05 糖尿病是一种由于体内胰岛素分泌相对或绝对不足而引起的糖代谢紊乱为主的全身性疾患。随着病情的发展会出现一系列的并发症，严重影响患者的生活质量。临床上应用的化学合成药物多降血糖迅速但易引起耐受性，且其价格昂贵、不良反应大，而糖尿病患者多需终身用药，易加重患者的身体负担和经济负担。研究发现一些中药及其活性成分对糖尿病及其并发症有明显的疗效，而中药成分多样性和作用的多靶点性也受到国内外医药研究者的青睐。本文对具有降糖活性的中药及其降糖作用特点进行总结分析，为降糖中药的筛选提供新的思路。 1 活血化瘀药在糖尿病防治中的应用 1．1 活血化瘀与糖尿病 瘀血是糖尿病的病理产物，也是导致消渴的重要因素之 一。瘀血阻络，气血运行不畅，津液蒸腾气化受阻，发为消渴。瘀血上阻于肺， 致肺通调水道失常，中阻于脾胃，脾失运化，下阻于肾，肾失开阖之功。久之则肾阴亏虚，虚火内生，上移心肺则烦渴多饮，中灼脾胃则胃热消谷发为消渴，从而导致了三多一少为常见表现的糖尿病。随着对糖尿病的研究的不断深入，活血化瘀已成为糖尿病的治疗大法，以活血化瘀为主治疗糖尿病取得满意疗效，从“瘀”论治糖尿病越来越引起人们的重视。1．2 活血化瘀药防治糖尿病的特点见表1。 2 清热解毒药在糖尿病防治中的应用 2．1 清热解毒与糖尿病 临床上糖尿病患者都伴随不同程度的燥热症状。热毒 · 4131·
桑树资源降血糖作用的研究
桑树资源降血糖作用的研究 摘要：桑树是重要的药用植物资源，本文概述了桑树药用资源的降血糖化学成分和作用机理研究进展。三种中药桑叶、桑白皮和桑枝的主要降血糖化学成分是黄酮类化合物、生物碱和多糖等，其降血糖作用机理是抑制α-葡萄糖苷酶、抑制糖酶、抗氧化和促进胰岛素分泌。 关键词：桑树；降血糖；作用机理 桑科(Moraceae)桑属(Morns)植物全世界约有16种，栽培或野生，我国约有9种，其中药用植物6种。我国桑属植物资源十分丰富，桑树除用于丝绸业外，还是十分重要的药用植物，桑叶、桑白皮和桑枝是历代中医常用的中药材。桑属植物主要含黄酮类化合物、苯骈呋喃衍生物、多糖类、香豆类、甾体、氨基酸、有机酸、维生素和挥发油等药用成分。近10年来，由于植物生物技术、植物化学、分析化学、分子生物学和药理学的快速发展，科研人员对桑树药用资源进行了大规模的药理学研究，其中，发现中药桑叶、桑白皮和桑枝在治疗糖尿病方面药效显著。 1 桑叶的降血糖作用 桑叶异名铁扇子，为桑科植物桑(Morns albaL.)的干燥叶，始载于《神农本草经》，列为中品，为中医临床常用中药，在清热、明目、止消渴方面应用广泛。桑叶药性平和、无毒副作用，已经被国家卫生部正式归人“既是食品又是药品”之列。我国许多古典医籍中都记载桑叶降血糖药用，《本草纲目》认为桑叶乃手足阳明之药“汁煎代茗，能止消渴，明目长发”；《本草经疏》认为桑叶“性味苦甘、寒，甘所以益血，寒所以凉血，甘寒相合，帮下气而益明”，日本古书《吃茶养生记》中也记载：桑叶有改善“饮水病”(即糖尿病)的作用。 1.1 桑叶降血糖化学成分 1.1.1 生物碱类、N-糖类化合物 主要有桑糖苷元(Moran A)、1-脱氧野尻霉素（1-deoxynojirimycin,DNJ）、多羟基去甲莨菪碱、荞麦碱(fagomine)等。其中DNJ和fagomine的降血糖作用最强，DNJ具有抑制糖苷酶活性的作用；fagomine具有促进胰岛素β细胞分泌胰岛素的作用[1]。DNJ是一种哌啶生物碱，其化学名称是3，4，5-三羟基-2-羟甲基四氢吡啶，分子式为C6H13NO4，分子量为163。桑叶是迄今为止发现的唯一含有DNJ的植物叶子，其含量为0.11％[2]。 1.1.2 总多糖类 有淀粉、糊精等，主要通过促进胰岛素β细胞分泌胰岛素而发挥降血糖作用。 1.1.3 黄酮及黄酮苷类 桑叶中富含黄酮类化合物，芸香甙(芦丁)是主要药用成分之一，其它为桑苷、槲皮素、槲皮苷、异
降糖药物作用机理
降糖药物作用机理 吡格列酮 噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γPPAR-γ 1 ，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。 格列本脲 1.刺激胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能； 2.通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少； 3.也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖 格列齐特 本品是第二代磺酰脲类降血糖药，作用较强，其机理是选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制。本品经动物实验和临床使用证明能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病变。 二甲双胍 降糖机制 ①本品的降糖机制和磺脲类不同，它不通过刺激胰岛素分泌，其降糖作用主要是增加周围组织糖的无氧酵解，增加糖的利用，这一作用的主要部位在小肠，动物试验证实本品可增加小肠的无氧酵解，使空肠对糖的利用增加20%。 ②抑制肝糖元异生，由于减少糖元异生引起继发基础血糖减低而降低基础肝糖输出。 ③通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用，由于胰岛素抵抗是NIDDM的特点，本品通过增加胰岛素受体数量减少者的受体结合点和增加低亲和性的结合点的数量从而改善NIDDM病人对胰岛素的敏感性。动物试验证明本品还有受体后作用，使胰岛素刺激的糖元生成增加，胰岛素受体磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。
降血糖中药——11种#精选.
降血糖中药—11种 养生导读：目前大多数糖尿病患者都是通过服用西药来降低血糖，但西药的副作用较大，经常服用会对身体的机能造成影响。你知道吗?药理研究表明，某些中药也有可以降低血糖的成分，而且安全健康。所以糖尿病患者可以尝试饮用中药治疗糖尿病，下面介绍你不知道的11种降血糖中药，可以自己对症选择 合适的药物来服用哦。 1、黄芪 黄芪有补气固表，托毒排脓，利尿，生肌的功效。用于气虚乏力、久泻脱肛、自汗、水肿、子官脱垂、慢性肾炎蛋白尿、糖尿病、疮口久不愈合。黄芪有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。黄芪能消除实验性肾炎蛋白尿，增强心肌收缩力，调节血糖含量。另外，黄芪不仅能扩张冠状动脉，改善心肌供血，提高免疫功能，而且能够延缓细胞衰老的进程。 药理研究表明，黄芪具有加强心肌收缩力、舒张冠状血管、降低血压、保护肝细胞、降低血糖作用。 临床常用黄芪配合滋阴药(如生地、玄参、麦冬等)治疗糖尿病。 2、地骨皮 地骨皮为茄科植物枸杞的根皮。根皮含甜菜碱、枸杞酰胺、β-谷甾醇，柳杉酚、蜂蜜酸、亚油酸和桂皮酸等成分。地骨皮有清热，凉血的功效，可治虚劳潮热盗汗，肺热咳喘，吐血，衄血，血淋，消渴， 高血压，痈肿，恶疮等症。
药理研究表明，地骨皮具有明显的降血压及降低血糖作用。给家兔灌服地骨皮煎剂，先使血糖短时 间升高，然后持久降低。 3、葛根 葛根供药用，有解表退热、生津止渴、止泻的功能，并能改善高血压病人的项强、头晕、头痛、耳鸣等症状。有效成分为黄豆甙元、黄甙及葛根素等。葛根中所含异黄酮具有滋润皮肤、恢复皮肤弹性的作用，还可以减缓骨骼组织细胞的老化，有助于钙质的吸收，减少骨钙丢失，增加骨密度并阻止骨骼的中空消溶，从而远离骨质疏松。葛根中的活性成分能够预防心脑血管等疾病以及有效缓解更年期综合症，又能 延年益寿、增进健康。 葛根中提取的黄酮能增加脑及冠状血管流量，血管阻力降低，具有降血压作用。葛根素可使四氧嘧 啶性糖尿病鼠血糖明显下降，降糖作用持久。 4、苦瓜 苦瓜气味苦、无毒、性寒，入心、肝、脾、肺经，具有清热祛暑、明目解毒、降压降糖、利尿凉血、解劳清心、益气壮阳之功效。苦瓜营养丰富，含有蛋白质、脂肪、钙、磷、铁、胡萝卜素、多种矿物质和维生素。每100克苦瓜中，水分占94%，含蛋白质1克、碳水化合物3.7克，能提供71.2千焦的热量。 苦瓜的新鲜汁液，含有苦瓜甙和类似胰岛素的物质，这是一种具有抗氧化作用的物质，这种物质可以强化毛细血管，促进血液循环，预防动脉硬化，具有良好的降血糖作用，是糖尿病患者的理想食品。 5、黄连 黄连性寒，味苦，具有清热燥湿、泻火解毒之功能。一般多用于肠胃湿热所致的腹泻、痢疾、呕吐、热盛火炽、烦躁、痈肿疮毒等症。现代研究表明，黄连含有小蘖碱、黄连碱等成分，具有较强的抗菌作用。同时还有扩张血管、降血压、降血糖、利胆、解热、抗炎、强心、利尿、镇痛、镇静、降低眼内压、抗癌 等作用。 据临床报道，黄连素治疗糖尿病可使血糖明显降低，黄连水煎剂可降低正常小鼠及四氧嘧啶性糖尿病鼠的血糖。实验表明，黄连素的降糖机制并不影响胰岛素的分泌与释放，也不影响肝细胞胰岛素受体的数目和亲和力，而是通过抑制糖原异生及促进糖酵解而产生降糖作用。 6、人参
植物中降血糖活性成分研究进展
植物中降血糖活性成分研究进展 2004-03-19 糖尿病是临床常见疾病，近年来患病率呈上升趋势。长期的高血糖可引起一系列的并发症，严重威胁病人的生活和生命。因此对降血糖药物的研究越来越受到重视，其中从天然药物尤其是植物药中寻找降血糖的有效成分是一非常重要的途径。近年来，已发现多种可降血成分，本文根据其化学结构分类进行综述。 1 多糖类 多糖类是目前发现的降血糖成分中数目最多的一类。目前已发现有降糖作用的不少于90种，近年来进行研究的有丹皮多糖、南瓜多糖、螺旋藻多糖等。 1.1丹皮多糖 分别以丹皮多糖粗提品和纯品给胰岛素抵抗的四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠灌胃，并以降糖灵和消渴丸作对照，发现丹皮多糖纯品PSM2b增强糖耐量和改善胰岛素抵抗的效果最好，并有一定的量效趋势，可能是丹皮多糖的主要降血糖有效成分。PSM2b对血清胰岛素水平无明显升高作用，对正常动物的降糖作用也不明显。PSM2b的降糖机理可能是通过促进外周组织对葡萄糖的利用及提高机体对胰岛素反应性来实现的。 1.2 南瓜多糖 用两种南瓜多糖A和B给四氧嘧啶糖尿病小鼠连续灌胃21天后，测定其空腹血药浓度，并以消渴丸作阳性对照。结果发现，南瓜多糖有明显降低血糖的作用，效果优于对照组，多糖B的效果更好。 1.3螺旋藻多糖（PSP） PSP是一种酸性杂多糖，具有多种作用，降血糖作用是其中之一。实验研究发现，PSP 可明显降低链脲佐菌素性糖尿病小鼠和四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖，也可降低肾上腺素和葡萄糖引起的高血糖，提高体内抗氧化生化物质的指标。PSP对小鼠空腹血糖无明显的影响，表明PSP的降糖作用可能不是通过直接刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，而是减弱链脲佐菌（STZ）和四氧嘧啶（ALX）对β细胞的伤害作用；另外还可能抑制肝糖原分解、促进组织对葡萄糖的摄取利用，抑制葡萄糖在小鼠肠道的吸收。 1.4 羊栖菜多糖（SFP） SFP也有多种作用，降血糖是其中之一。实验研究发现，SFP可明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖，提高糖耐量。SFP对正常小鼠的血糖水平无明显的影响，表明SFP的降血糖作用不是通过促进胰岛素分泌来实现。SFP对小鼠空腹血糖也无明显的影响，但可降低糖尿病小鼠血液和胰腺过氧化脂质的含量，表明SFP的降血糖作用与抗氧化损伤胰岛细
降血糖食品调研报告
降血糖食品调研报告 糖尿病导致的死亡人数在发达国家已经列心脑血管疾病、癌症之后第3位。尽管注射胰岛素和口服药物对糖尿病取得了明显的治疗效果，但同时也出现了不同的副作用，尤其对大血管、视网膜、神经组织造成了损伤。糖尿病发生和发展的原因非常复杂，而饮食习惯又会影响糖尿病的发展和控制。糖尿病患者控制餐后血糖的最好方法就是在严格控制饮食和运动的前提下结合药物治疗。良好的生活方式和相应的药物治疗可以延缓II型糖尿病患者的病情发展，并提高生活质量。流行病学调查显示，多种饮食模式对肥胖和II型糖尿病的发生有较好的阻止作用。这就意味着营养调节和积极的生活方式对防止糖尿病及其并发症的发生是有效的，其中饮食治疗对糖尿病控制最为重要。天然降血糖食品具有来源广泛，副作用小，价格低廉等特点，容易被普通人接受，是日常保健、自我调养的最佳手段。因此，使用具有降血糖活性的天然产品作为糖尿病患者的辅助食品和辅助治疗手段日益受到人们的关注，也是今后的研究方向。因此糖尿病患者急切地需要使用方便，作用高效，稳定，持久，毒性和副作用较小的降血糖新药。近年来，国内外把寻找治疗糖尿病药物的目标转向具有降血糖活性的天然产物。天然产物降血糖成分有以下特点：①作用温和，稳定且持久；②毒性反应非常低；③一般兼有降血脂和抗血小板聚集等功能；④天然产物中，通常多种降糖成分并存； ⑤大多数天然产物降血糖成分性质稳定，可通过口服给药，使用方便。因此具有降血糖活性的天然产物的发现，为糖尿病的预防和治疗提供了新途径。 1 最近几年国内外对天然产物降血糖活性成分的研究进展。 1.1 从天然产物中发现的胰岛素类似物 苦瓜（Morodica CharantiaL）水提取物对实验性四氧嘧啶糖尿病大鼠具有降血糖作用；苦瓜皂苷是降糖的主要有效成分，具有类胰岛素作用，被称为植物胰岛素。羽扇豆（Lupinus polyphyllus Lindl）生物碱，作为胰岛素口服代用品，已在临床上用于治疗糖尿病。囊状紫檀（Pterocarpus marsupium Roxb）树皮的乙醇提取物对四氧嘧啶糖尿病大鼠具有降血糖和纠正糖尿病大鼠代谢紊乱的功能，作用机制类似胰岛素。胡芦巴籽（Fenugreek Seed）的提取物（FSE）用于四氧嘧啶糖尿病大鼠研究，发现FSE能激活胰岛素的信号传递途径，具有类似胰岛素的作用。桂叶老鸦嘴（Thunbergia laurifolia Linn）的叶子的水提取物具有类似胰岛素的功能。从丝状真菌假黑囊壳菌（Pseudomassaria sp．）中发现非肽小分子天然产物Demethylasterriquinone B1；Demethylasterriquinone B1是一种深紫色的苯醌类色素，该物质可模拟胰岛素功能，激活胰岛素受体及酪氨酸激酶活性；Demethylasterriquinone B1以25 mg/kg·d的剂量连续口服15 d，小鼠的摄食、体重、器官重量和肝功等血液生化指标均未受到影响。 1.2从天然产物中发现的胰岛素分泌促进剂 1.2.1对胰岛β细胞的保护和修复作用 阳春砂（Amomum villosum Lour）的果实砂仁的提取物对实验性糖尿病大鼠具有降血糖作用．其作用机制是对糖尿病大鼠胰岛β细胞具有明显的保护作用，并可改善胰岛β细胞超微结构变化。毛平车前（Pteracanthus guangxiensis(S.Z.Huang)C.Y.Wu et C.C.Hu）醇提
1型糖尿病大鼠模型的建立及观察_张巨彪
7 摘要：目的探讨链脲佐菌素（STZ ）建成可靠、稳定的1型大鼠糖尿病模型情况。方法选取 SDF 级雄性Wistar 大鼠70只，分成3个实验组，各20只和对照组10只，实验组大鼠一次性腹腔注射STZ 30、65、100mg /kg ，对照组10只大鼠腹腔注射枸橼酸缓冲液，用拜安易血糖仪检测血糖，7d 后血糖＞16．65mmol /L 判定为1型糖尿病动物模型。观察大鼠的血糖、体质量、饮水量、胰岛素和C 肽等指标。结果大鼠注射STZ 65mg /kg 7d 后，大部分血糖值达到成模标准，并出现糖尿病表现，持续观察7周，有18只大鼠成模，未见糖尿病转复，糖尿病症状明显。结论腹腔一次性注射STZ 65mg /kg 剂量可成功制备1型糖尿病大鼠模型。 关键词：链尿佐菌素；1型糖尿病模型；大鼠 Establishment and Observation of Type I Diabetic Rat Models ZHANG Ju-biao 1， SU Xiu-lan 2，OUY-ANG Xiao-hui 1 ．（1．Department of Tumor Surger ， Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital ，Hohhot 010010，China ；2．Central Lab of Inner Mongolia Medical University ，Hohhot 010010，China ） Abstract ：Objective To establish type I diabetic rat models by intraperitoneal injection of streptozoto-cin and observe the stability of diabetic changes in rats．Methods 70male Wistar rats were divided into 3experiment groups of 20rats each and 1control group of 10rats．The experiment groups were intraperitoneally injected by 30mg /kg ，65mg /kg ，and 100mg /kg STZ respectively ，while the control group was injected cit-rate buffer．Bayer blood glucose meter was adopted to test the blood glucose ，setting ＞16．65mmol /L after 7d as the type 1diabetic animal model．The fasting blood glucose level ，body weight ，water intake ，insulin and C-peptide of the rats at different time points were observed /measured．Results In the group of injection by 65mg /kg STZ ，after 7days most rats reached the model blood glucose standard and had diabetic manifes-tation ，after continuous observation of 7weeks ，18rats were qualified as the model with obvious symptoms and without conversion．Conclusion With the dose of 65mg /kg of STZ through one intraperitoneal injection ，type 1diabetic rat models can successfully established． Key words ：Streptozotocin ；Type 1diabetic models ；Rat 糖尿病已成为严重威胁人类身体健康和生命的 疾病。它是一种以持续性高血糖为特征的内分泌障碍疾病，可导致全身性代谢紊乱并继发眼、肾、神经和心血管等器官的慢性进行性病变，最终引起功能损伤及衰竭。1型糖尿病及其并发症的病因、发病机制尚未完全阐明，预防和治疗仍不完善，干细胞（stem cells ）是体内存在的一类特殊细胞，有自我更新和不断增生的能力，又具有多向分化的潜能，只要掌握了胰腺干细胞的特异标志、转化调控机制、培养及分离技术，就可以体外操纵干细胞，进行大量扩增和定向诱导分化，最后将得到能分泌胰岛素的胰岛 样细胞［1-2］，用于治疗1型糖尿病。因此，建立较理 想的动物模型研究该病的发病机制和治疗具有重要意义。目前，国内外普遍使用STZ 制备糖尿病大鼠 动物模型。该项实验根据吴清洪报道的方法［3］ ，采用简单的腹腔一次注射的方法制备稳定并且可靠的动物模型。1材料与方法 1．1实验动物的选择和喂养SDF 级成熟Wistar 雄性大鼠70只（体质量220 280g ），购自内蒙古大学实验动物中心，饲养室内氨浓 度＜20g /L ， 相对湿度40% 70%，室温18 25℃，保证良好的通风，避免增加造模后大鼠的感染概率，普通饲料喂养，饮水自由。 1．2主要仪器和试剂拜安易血糖检测仪及试纸（美国Bayer 公司）；STZ （美国Sigma 公司）；胰岛素、C 肽放射免疫分析药盒（均购自内蒙古泽生耗材）。 1．3主要实验试剂的配制STZ 液称取STZ 粉剂0．2g ，溶于pH 4．5，浓度为0．1mmol/L 的枸橼酸三钠-枸橼酸缓冲液20mL 中，制成1%溶 液，经0．22μm 滤器过滤除菌，要求5min 内配制完成，配好后，10min 内用完，STZ 和枸橼酸缓冲溶液低温保存，新鲜配制。 1．4实验分组和大鼠糖尿病模型的制备采取国内外普遍使用的STZ 制备糖尿病大鼠模型，根据徐 华等［4］ 报道， 雄性大鼠易于成模，且成模后血糖稳定性好，故选取成熟雄性大鼠用于实验。将所有大鼠（70只）使用代谢笼单只喂养，适应性喂养1周， 1周内注意观察大鼠的饮食情况、体质量等健康状况， 1周后，选取空腹血糖介于2．92 6．92mmol /L 的大鼠为实验对象。将空腹血糖介于2．92 6．92mmol /L 的大鼠随机分为4组，实验组（60只）分别接受STZ 液一次性腹腔注射，剂量为30、65、100mg /kg ，对照组（10只）注射枸橼酸三钠-枸橼酸缓冲液。实验前 大鼠禁食、水12h 。分别于注射后3、 7、14、28d 采用剪尾法采集血样，用拜安易血糖仪检测空腹血糖，7d 后空腹血糖＞16．65mmol /L ，出现多饮、多食、多尿 · 533·医学综述2013年1月第19卷第2期Medical Recapitulate ， Jan．2013，Vol．19，No．2