WGCNA_肿瘤数据构建共表达网络实例教程

Brain Cancer Microarray Data

Weighted Gene Co-expression Network Analysis

R Tutorial

Steve Horvath, Bin Zhang, Jun Dong, Tova Fuller, Peter Langfelder Correspondence: shorvath@https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,, https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,/biostat/people/horvath.htm

This R tutorial describes how to carry out a gene co-expression network analysis with the R software.

Content of this tutorial

1)1) Gene Co-expression Network Construction. We show how to construct unweighted

networks using hard thresholding and how to construct weighted networks using soft thresholding. We describe a criterion (scale free topology criterion) for choosing the

threshold.

2) Module Definition Based on Average Linkage hierarchical clustering

with a tree cutting algorithm

3) Relating modules to prognostic significance for cancer survival time

Keywords: gene significance, module significance

4) Relating gene significance to intramodular connectivity.

5) Generalizing intramodular connectivity to all genes on the array.

Keyword: module eigengene based connectivity measure

6) Comparing weighted network results to unweighted network results

7) Studying the relationship between the clustering coefficicient and intramodular

connectivity.

To cite this tutorial or the statistical methods please use the following 2 references

1.Bin Zhang and Steve Horvath (2005) "A General Framework for Weighted Gene Co-

Expression Network Analysis", Statistical Applications in Genetics and Molecular Biology: Vol. 4: No. 1, Article 17 Technical Report and software code at:

https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,/labs/horvath/CoexpressionNetwork.

2. Horvath S, Zhang B, Carlson M, Lu KV, Zhu S, Felciano RM, Laurance MF, Zhao W, Shu,

Q, Lee Y, Scheck AC, Liau LM, Wu H, Geschwind DH, Febbo PG, Kornblum HI,

Cloughesy TF, Nelson SF, Mischel PS (2006) "Analysis of Oncogenic Signaling Networks in Glioblastoma Identifies ASPM as a Novel Molecular Target", PNAS | November 14, 2006 | vol. 103 | no. 46 | 17402-17407

The following theoretical reference explores the meaning of coexpression network analysis ?Horvath S, Dong J (2008) Geometric Interpretation of Gene Co-Expression Network Analysis. PloS Computational Biology. 4(8): e1000117. PMID: 18704157

The WGCNA R package is described in

?Langfelder P, Horvath S (2008) WGCNA: an R package for Weighted Correlation Network Analysis. BMC Bioinformatics. 2008 Dec 29;9(1):559. PMID: 19114008

For the generalized topological overlap matrix as applied to unweighted networks see ?Yip A, Horvath S (2007) Gene network interconnectedness and the generalized topological overlap measure. BMC Bioinformatics 8:22

Microarray Data

The data and biological implications are described in Horvath et al 2006

The data were provided by Stan Nelson, who directs the UCLA Microarray core.

Expression of 22,215 probe sets (15,005 unique transcripts) was measured using Affymetrix HG-U133A microarrays, as previously described(16). Data files (cel) were uploaded into the dCHIP program ( https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,/) and normalized to the median intensity array. Complete gene expression for datasets 1 and 2 available at:

https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,/labs/horvath/binzhang/Public/Networks/GBM_all_datasets.zip; ( dataset 1 = gbm55old_dchipALL_cox.xls; dataset 2 = bm65new_dchipAll_cox.xls. Quantification was performed using model-based expression and the perfect match minus mismatch method implemented in dCHIP.

More detailed descriptions and more detailed tutorials can be found at the following webpage: https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,/labs/horvath/CoexpressionNetwork/ASPMgene/

Methods Outline

The network construction is conceptually straightforward: nodes represent genes and nodes are connected if the corresponding genes are significantly co-expressed across appropriately chosen tissue samples. Here we study networks that can be specified with the following adjacency matrix: A=[a ij] is symmetric with entries in [0,1]. By convention, the diagonal elements are assumed to be zero. For unweighted networks, the adjacency matrix contains binary information (connected=1, unconnected=0). In weighted networks the adjacency matrix contains weights.

The absolute value of the Pearson correlation between expression profiles of all pairs of genes was determined for the 8000 most varying non-redundant transcripts. Then, pioneering the use of a novel approach to the generation of a weighted gene coexpression networks, the Pearson correlation measure was transformed into a connection strength measure by using a power function (connection strength(i,j)=|correlation(i,j)|^β)(Zhang and Horvath 2005). The connectivity measure for each gene is the sum of the connection strengths (correlationβ) between that gene and all the other genes in the network. Gene expression networks, like virtually all types of biological networks, exhibit an approximate scale free topology. A linear regression model fitting index R2 between log p(k) and log(k) was used to determine how well a resulting network fit scale free topology for a range of values. The scale free topplogy criterion (Zhang and Horvath 2005) was used to determine the power,: specifically, a value of =6 was the lowest power that resulted in a scale free topology fit R^2 that was >0.9 (Supplementary Fig. 1).

We will discuss the choice of this power in great detail below and provide several arguments that this choice of power results in a biologically meaningful network.

Most biologists would be very suspicious of a gene co-expression network that does not satisfy scale-free topology at least approximately. Therefore, thresholds (or powers) that give rise to networks that do not satisfy approximate scale-free topology should not be considered.

Detection of hub genes:

To identify hub genes for the network, one may either consider the whole network connectivity (denoted by kTotal) or the intramodular connectivity (kWithin).

We find that intramodular connectivity is far more meaningful than whole network connectivity Relating hub gene status to gene (prognostic) significance:

For each of the 55 glioblastoma samples patient survival information was available. Since some of the survival times were censored, we used a Cox proportional hazards model(21, 22) to define the prognostic significance of a gene by its univariate Cox regression p-value. More specifically we define the gene significance of each gene as minus log10 of the univariate Cox regression p-value. Thus high values of the gene significance imply that the gene expression is a significant predictor of patient survival, see Mischel et al 2005.

Abstractly speaking, gene significance is any quantitative measure that specifies how biologically significant a gene is. One goal of network analysis is to relate the measure of gene significance (here –log10[Cox p-value]) to intramodular connectivity.

Unweighted networks, hard thresholding

Based on the expression data, the absolute pair-wise (Pearson) correlation coefficient between the expression profiles of each pair of genes is calculated. Then, a network with each node representing one gene is constructed. An edge between two nodes is present if their absolute correlation coefficient exceeds a threshold. We obtain the threshold tau by using the scale-free criterion.

Module Construction

To group genes with coherent expression profiles into modules, we use average linkage hierarchical clustering, which uses the topological overlap measure as dissimilarity.

The topological overlap of two nodes reflects their similarity in terms of the commonality of the nodes they connect to, see [Ravasz et al 2002, Yip and Horvath 2005].

Once a dendrogram is obtained from a hierarchical clustering method, we need to choose a height cutoff in order to arrive at a clustering. It is a judgement call where to cut the tree branches.

The height cut-off can be found by inspection: a height cutoff value is chosen in the dendrogram such that some of the resulting branches correspond to the discrete diagonal blocks

(modules) in the TOM plot.

# Absolutely no warranty on the code. Please contact SH with suggestions.

# CONTENTS

# This document contains function for carrying out the following tasks

# A) Assessing scale free topology and choosing the parameters of the adjacency function # using the scale free topology criterion (Zhang and Horvath 05)

# B) Computing the topological overlap matrix

# C) Defining gene modules using clustering procedures

# D) Summing up modules by their first principal component (first eigengene)

# E) Relating a measure of gene significance to the modules

# F) Carrying out a within module analysis (computing intramodular connectivity)

# and relating intramodular connectivity to gene significance.

# G) Miscellaneous other functions, e.g. for computing the cluster coefficient.

# Downloading the R software

# 1) Go to https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,, download R and install it on your computer

# After installing R, you need to install several additional R library packages:

# For example to install Hmisc, open R,

# go to menu "Packages\Install package(s) from CRAN",

# then choose Hmisc. R will automatically install the package.

# When asked "Delete downloaded files (y/N)? ", answer "y".

# Do the same for some of the other libraries mentioned below. But note that

# several libraries are already present in the software so there is no need to re-install them. # To get this tutorial and data files, go to the following webpage

# https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,/labs/horvath/CoexpressionNetwork

# Download the zip file containing:

# 1) R function file: "NetworkFunctions.txt", which contains several R functions

# needed for Network Analysis.

# 2) The data file "gbm55old_dchip_14kALL_cox_8000mvgenes2.csv "

# 3) Of course, this file: "GBMTutorialHorvath.txt"

# Unzip all the files into the same directory.

# Set the working directory of the R session by using the following command.

# Note that we use / instead of \ in the path.

setwd("C:/Documents and Settings/Steve Horvath/My

Documents/ADAG/LinSong/NetworkScreening/GBM/GeneralFramework")

#Please copy and paste the following script into the R session.

#Text after "#" is a comment and is automatically ignored by R.

# read in the R libraries

library(MASS) # standard, no need to install

library(class) # standard, no need to install

library(cluster)

library(impute)# install it for imputing missing value

# Download the WGCNA library as a .zip file from

https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,/labs/horvath/CoexpressionNetwork/Rpackages/WGCNA/

and choose "Install package(s) from local zip file" in the packages tab

library(WGCNA)

options(stringsAsFactors=F)

#read in the 8000 most varying genes (GBM microarray data)

dat0=read.csv("gbm55old_dchip_14kALL_cox_8000mvgenes2.csv")

# this contains information on the genes

datSummary=dat0[,1:9]

# the following data frame contains

# the gene expression data: columns are genes, rows are arrays (samples)

datExpr = t(dat0[,10:64])

no.samples = dim(datExpr)[[1]]

dim(datExpr)

rm(dat0);gc()

# To choose a cut-off value, we propose to use the Scale-free Topology Criterion (Zhang and # Horvath 2005). Here the focus is on the linear regression model fitting index

# (denoted below by https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,w.R.2) that quantify the extent of how well a network

# satisfies a scale-free topology.

# The function PickSoftThreshold can help one to estimate the cut-off value

# when using hard thresholding with the step adjacency function.

# The first column (different from the row numbers) lists the soft threshold Power

# The second column reports the resulting scale free topology fitting index R^2 (https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,w.R.2) # The third column reports the slope of the fitting line.

# The fourth column reports the fitting index for the truncated exponential scale free model. # Usually we ignore it.

# The remaining columns list the mean, median and maximum connectivity.

# To a soft threshold (power) with the scale free topology criterion:

# aim for reasonably high scale free R^2 (column 2), higher than say .80

# and negative slope (around -1, col 4).

# In practice, we pick the threshold by looking for a "kink" in the

# relationship between R^2 and power, see below.

#SOFT THRESHOLDING

powers1=c(seq(1,10,by=1),seq(12,20,by=2))

RpowerTable=pickSoftThreshold(datExpr, powerVector=powers1)[[2]] Power https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,w.R.2 slope truncated.R.2 mean.k. median.k. max.k.

1 1 -0.0927 0.463 0.979 1640.00 1.60e+03 2700.0

2 2 0.1880 -0.844 0.942 527.00 4.79e+02 1310.0

3 3 0.7150 -1.410 0.967 214.00 1.74e+02 769.0

4 4 0.8840 -1.650 0.974 102.00 7.22e+01 513.0

5 5 0.9390 -1.710 0.977 54.90 3.25e+01 373.0

6 6 0.9650 -1.660 0.983 32.50 1.58e+01 288.0

7 7 0.9680 -1.610 0.980 20.80 8.09e+00 232.0

8 8 0.9690 -1.550 0.977 14.10 4.36e+00 193.0

9 9 0.9770 -1.490 0.983 10.10 2.43e+00 166.0

10 10 0.9780 -1.460 0.984 7.48 1.42e+00 145.0

11 12 0.9720 -1.400 0.981 4.52 5.22e-01 114.0

12 14 0.9740 -1.360 0.982 2.97 2.08e-01 92.7

13 16 0.9660 -1.340 0.971 2.08 8.94e-02 76.9

14 18 0.9680 -1.330 0.980 1.52 4.00e-02 65.3

15 20 0.9610 -1.320 0.972 1.14 1.87e-02 56.2

gc()

cex1=0.7

par(mfrow=c(1,2))

plot(RpowerTable[,1], -sign(RpowerTable[,3])*RpowerTable[,2],xlab="

Soft Threshold (power)",ylab="Scale Free Topology Model Fit,signed R^2",type="n") text(RpowerTable[,1], -sign(RpowerTable[,3])*RpowerTable[,2], labels=powers1,cex=cex1,col="red")

# this line corresponds to using an R^2 cut-off of h abline(h=0.95,col="red")

plot(RpowerTable[,1], RpowerTable[,5],xlab="Soft Threshold (power)",ylab="Mean Connectivity", type="n")

text(RpowerTable[,1], RpowerTable[,5], labels=powers1, cex=cex1,col="red")

5101520

0.2

0.40.6

0.8

1.0

Soft Threshold (power)S c a l e F r e e T o p o l o g y M o d e l F i t ,s i g n e d R ^2

1

23

4

5

67

8910

1214

1618

20

5101520

50010001500

Soft Threshold (power)

M e a n C o n n e c t i v i t y

1

2

3

4

5

6

78910

1214161820

# Note that at power=6, the curve has an elbow or kink, i.e. for this power the scale free topology # fit does not improve after increasing the power. This is why we choose beta1=6

# Also the scale free topology criterion with a R^2 threshold of 0.95 would lead us to pick a power # of 6.

Note that there is a natural trade-off between maximizing scale-free topology model fit (R^2) and maintaining a high mean number of connections: parameter values that lead to an R^2 value close to 1 may lead to networks with very few connections. Actually, we consider a signed

version of the scale free topology fitting index. Since it is biologically implausible that a networks contains more hub genes than non-hub genes, we multiply R^2 with -1 if the slope of the regression line between log_{10}(p(k)) and log_{10}(k) is positive.

These considerations motivate us to propose the following {scale-free topology criterion } for choosing the parameters of an adjacency function: Only consider those parameter values

that lead to a network satisfying scale-free topology at least approximately, e.g. signed R^2>0.80. In addition, we recommend that the user take the following additional considerations into

account when choosing the adjacency function parameter. First, the mean connectivity should be high so that the network contains enough information (e.g. for module detection). Second, the slope of the regression line should be around -1.

When considering the power adjacency functions, we find the relationship between R^2 and the adjacency function parameter (beta) is characterized by a saturation curve type of. In our applications, we use the first parameter value where saturation is reached as long as it is above 0.8.

Below we study how the biological findings depend on the choice of the power. # We use the following power for the power adjacency function. beta1=6

Connectivity=softConnectivity(datExpr,power=beta1)-1 # Let’s create a scale free topology plot.

# The black curve corresponds to scale free topology and # the red curve corresponds to truncated scale free topology. par(mfrow=c(1,1))

scaleFreePlot(Connectivity, main=paste("soft threshold, power=",beta1), truncated=F);

1.0

1.2 1.4 1.6 1.8

2.0 2.2 2.4

-2.5

-2.0-1.5-1.0-0.5

soft threshold, power= 6 scale R^2= 0.96 , slope= -1.62

log10(k)

l o g 10(p (k )

)

#Module Detection

# An important step in network analysis is module detetion.

# Here we use methods that use clustering in combination with the topological

# overlap matrix.

# This code allows one to restrict the analysis to the most connected genes,

# which may speed up calculations when it comes to module detection. ConnectivityCut = 3600 # number of most connected genes that will be considered # Incidentally, in the paper by Mischel et al (2005) we considered all 3600 #genes. ConnectivityRank = rank(-Connectivity)

restConnectivity = ConnectivityRank <= ConnectivityCut

# thus our module detection uses the following number of genes

sum(restConnectivity)

# Now we define the adjacency matrix for the 3600 most connected genes

ADJ= adjacency(datExpr[,restConnectivity],power=beta1)

gc()

# The following code computes the topological overlap matrix based on the

# adjacency matrix.

# TIME: This about a few minutes....

dissTOM=TOMdist(ADJ)

gc()

# Now we carry out hierarchical clustering with the TOM matrix.

# This takes a couple of minutes.

hierTOM = hclust(as.dist(dissTOM),method="average");

par(mfrow=c(1,1))

plot(hierTOM,labels=F)

# According to our definition, modules correspond to branches of the tree.

# The question is what height cut-off should be used? This depends on the

# biology. Large heigth values lead to big modules, small values lead to small

# but tight modules.

# In reality, the user should use different thresholds to see how robust the findings are.

# The function cutreeStatistColor colors each gene by the branches that

# result from choosing a particular height cut-off.

# GREY IS RESERVED to color genes that are not part of any module.

# We only consider modules that contain at least 125 genes.

colorh1= cutreeStaticColor(hierTOM,cutHeight = 0.94, minSize = 125)

# The above should be identical to colorh1=datSummary$color1[restConnectivity]

par(mfrow=c(2,1),mar=c(2,4,1,1))

plot(hierTOM, main="Cluster Dendrogram", labels=F, xlab="", sub="");

plotColorUnderTree(hierTOM,colors=data.frame(module=colorh1))

title("Module (branch) color")

COMMENTS:

1)The colors are assigned based on module size. Turquoise (others refer to it as cyan) colors

the largest module, next comes blue, next brown, etc. Just type table(colorh1) to figure out which color corresponds to what module size.

2)The minimum module size (minsize1=125) is unusually large. As default, we recommend

minsize1=50.

3)Here we choose a fixed height cut-off (h1) for cutting off branches. But we have also

developed a more flexible method for cutting off branches that adaptively choose a different height for each branch. The resulting dynamic tree cutting algorithm (cutreeDynamic) is

desccribed in Langfelder et al (2008).

# An alternative view of this is the so called TOM plot that is generated by the # function TOMplot

# Inputs: TOM distance measure, hierarchical (hclust) object, color

# Warning: for large gene sets, say more than 2000 genes

#this will take a while. I recommend you skip this.

TOMplot(dissTOM , hierTOM, colorh1)

# We also propose to use classical multi-dimensional scaling plots

# for visualizing the network. Here we chose 2 scaling dimensions

# This also takes about 10 minutes...

cmd1=cmdscale(as.dist(dissTOM),2)

par(mfrow=c(1,1))

plot(cmd1, col=as.character(colorh1), main="MDS plot",xlab="Scaling Dimension 1",ylab="Scaling Dimension 2")

Module significance

#Next we define a gene significance variable as minus log10 of the univarite Cox regression p-value for predicting survival on the basis of the gene epxression info

# this defines the gene significance for all genes GeneSignificanceALL=-log10(datSummary$pCox)

# gene significance restricted to the most connected genes: GeneSignificance=GeneSignificanceALL[restConnectivity]

# The function verboseBarplot creates a bar plot

# that shows whether modules are enriched with essential genes. # It also reports a Kruskal Wallis P-value.

# The gene significance can be a binary variable or a quantitative variable. # also plots the 95% confidence interval of the mean par(mfrow=c(1,1))

verboseBarplot(GeneSignificance,colorh1,main="Module Significance ", col=levels(factor(colorh1)) ,xlab="Module" )

blue

brown green grey turquoise

Module Significance p= 3e-31Module

G e n e S i g n i f i c a n c e

0.0

0.20.40.6

0.

8

Note that the brown module have a high mean value of gene significance.

As aside for the experts, we should mention that the p-value (Kruskal Wallis test) cannot be trusted due to dependence between the genes. The p-value should really be interpreted as a descriptive (not inferential) measure.

# To get a sense of how related the modules are one can summarize each module # by its first eigengene (referred to as principal components). # and then correlate these module eigengenes with each other.

datME=moduleEigengenes(datExpr[,restConnectivity],colorh1)[[1]]

# We define a dissimilarity measure between the module eigengenes that keeps track of the sign of the correlation between the module eigengenes. dissimME=1-(t(cor(datME, method="p")))/2

hclustdatME=hclust(as.dist(dissimME), method="average" ) par(mfrow=c(1,1))

plot(hclustdatME, main="Clustering tree based on the module eigengenes of modules")

M E g r e e n

M E t u r q

u o i s e

M E b l u e

M E g r e y

M E b r o w n

M E y e l l o w

0.60.70.80.91.01.11.2

Clustering tree based on the module eigengenes of modules

hclust (*, "average")

as.dist(dissimME)H e i g h t

Compare this output with the following: signif(cor(datME, use="p"), 2)

# Now we create scatter plots of the samples (arrays) along the module eigengenes. datMEordered=datME[,hclustdatME$order]

pairs( datMEordered, upper.panel = panel.smooth, lower.panel = panel.cor , diag.panel=panel.hist ,main="Relation between module eigengenes")

-0.1

0.2-0.2

0.1-0.30.0

-

.

1

.

2 -

.

1

.

2

0.67

0.27

0.39

-

.

2

.

2

.

5 -

.

2

.

10.550.72

0.78

0.420.410.22

0.09

-

.

2

.

2 -0.10.2

-

.

3

.

0.0770.34

-0.20.10.4

0.0720.036

-0.20.10.4

0.13

Relation between module eigengenes

Message: the module eigengenes (first PC) of different modules may be highly correlated. WGCNA can be interpreted as a biologically motivated data reduction scheme that allows for dependency between the resulting components. Compare this to principal component analysis that would impose orthogonality between the components.

Since modules may represent biological pathways there is no biological reason why modules should be orthogonal to each other.

Aside: If you are interested in networks comprised of module eigengenes, the following article may be of interest:

Langfelder P, Horvath S (2007) Eigengene networks for studying the relationships between co-expression modules. BMC Systems Biology 2007, 1:54

#To study how connectivity is related to mean gene expression or variance of gene expression

# we create the following plot.

mean1=function(x) mean(x,na.rm=T)

var1=function(x) var(x,na.rm=T)

meanExpr=apply( datExpr[,restConnectivity],2,mean1)

varExpr=apply( datExpr[,restConnectivity],2,var1)

par(mfrow=c(1,2))

plot(Connectivity[restConnectivity],meanExpr, col=as.character(colorh1),

main="Mean(Expression) vs K",xlab="Connectivity")

plot (Connectivity[restConnectivity],varExpr, col= as.character(colorh1), main="Var(Expression) vs K" ,xlab="Connectivity")

# The following produces heatmap plots for each module.

# Here the rows are genes and the columns are samples.

# Well defined modules results in characteristic band structures since the corresponding genes are # highly correlated.

par(mfrow=c(2,1), mar=c(1, 2, 4, 1))

ClusterSamples=hclust(dist(datExpr[,restConnectivity] ),method="average")

# for the first (turquoise) module we use

which.module="turquoise"

plot.mat(t(scale(datExpr[ClusterSamples$order,restConnectivity][,colorh1==which.module ]) ),nrgcols=30,rlabels=T, clabels=T,rcols=which.module,

main=which.module )

# for the second (blue) module we use

which.module="blue"

plot.mat(t(scale(datExpr[ClusterSamples$order,restConnectivity][,colorh1==which.module ]) ),nrgcols=30,rlabels=T, clabels=T,rcols=which.module,

main=which.module )

# Now we extend the color definition to all genes by coloring all non-module

# genes grey.

color1=rep("grey",dim(datExpr)[[2]])

color1[restConnectivity]=as.character(colorh1)

# The function intramodularConnectivity computes the whole network connectivity kTotal, # the within module connectivity (kWithin). kOut=kTotal-kWithin and

# and kDiff=kIn-kOut=2*kIN-kTotal

ConnectivityMeasures=intramodularConnectivity(ADJ,colors=colorh1)

names(ConnectivityMeasures)

[1] "kTotal" "kWithin" "kOut" "kDiff"

# The following plots show the gene significance vs intramodular connectivity

colorlevels=levels(factor(colorh1))

par(mfrow=c(2,3),mar=c(5, 4, 4, 2) + 0.1)

for (i in c(1:length(colorlevels) ) ) {

whichmodule=colorlevels[[i]];restrict1=colorh1==whichmodule verboseScatterplot(ConnectivityMeasures$kWithin[restrict1], GeneSignificance[restrict1],col=colorh1[restrict1],main= paste("set I,", whichmodule),ylab="Gene Significance",xlab="Intramodular k")

}

Generalizing the intramodular connectivity measure to *all* genes.

Note that the intramodular connectivity measure is only defined for the genes inside a given module. But in practice it can be very important to measure how connected a given genes is to biologically interesting modules.

Toward this end, we define a module eigengene based connectivity measure for each gene as the correlation between a the gene expression and the module eigengene.

Specifically,

kMEbrown(i)=cor(x(i), PCbrown)

where x(i) is the gene expression profile of the i-th gene and PCbrown is the module eigengene of the brown module. Note that the definition does not require that the i-th gene is a member of the brown module.

# The following data frame contains the kME values corresponding to each module.

datKME=signedKME(datExpr, datME)

#Note we have an intramodular connectivity measure for each color.

names(datKME)

[1] "kMEblue" "kMEbrown" "kMEgreen" "kMEgrey" "kMEturquoise"

[6] "kMEyellow"

# Note that the intramodular connectivity has been computed for each of the 8000 genes.

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[1] 8000 6

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NIKE 项目数据中心网络架构方案

NIKE 项目数据中心网络架构方案 1.概述 (2) 2.系统需求分析 (2) 3.企业网络信息系统设计思路 (2) 4.企业网络信息系统建设原则 (2) 5.系统技术实现细节 (3) 5.1 网络拓扑图 (3) 5.2 Nike项目服务器技术实现细节 (4) 5.2.1双机备份方案 (4) 5.2.1.1.双机备份方案描述 (4) 5.2.1.2.双机备份方案的原理 (4) 5.2.1.3.双机备份方案的适用范围 (4) 5.2.1.4.双机备份的方式及优缺点 (4) 5.2.1.5双机方案建议 (4) 5.2.1.6磁盘阵列备份模式示意图 (5)

5.2.1.7双机方案网络拓扑图 (5) 5.2.1.8双机热备工作原理 (6) 6.备份 (6) 7.建议配置方案及设备清单..................................................7-8 1.概述 21世纪世界竞争的焦点将是信息的竞争，社会和经济的发展对信息资源、信息技术和信息产业的依赖程度越来越大，信息技术的发展对政治、经济、科技、教育、军事等诸多方面的发展产生了重大的影响，信息化是世界各国发展经济的共同选择，信息化程度已成为衡量一个国家，一个行业现代化的重要标志。 2．系统需求分析 由于此方案是专为NIKE项目数据中心设计，此数据中心是为数据信息提供传递、处理、存储服务的，为了满足企业高效运作对于正常运行时间的要求，因此，此数据中心在通信、电源、冷却、线缆与安全方面都必须要做到非常可靠和安全，并可适应不断的增长与变化的要求。 3．系统设计思路 企业网络信息系统的建设是为企业业务的发展服务，综合考虑公司信息系统当前背景和状况，其建设设计主要应达到如下目标： 1) 系统的设计应能满足公司对公用信息资源的共享需求,满足3PL及客户查询数据的共享需求，并为实现公用信息资源共享提供良好的网络环境，概括而言之就是能让相关人员顺利流畅的访问数据中心的Nike XpDX Server及我司的TMS等相关系统。与此同时，系统的建设还需要考虑到投入和产出两者间的关系，注意强调成本节约，提高效费比的问题。 2) 系统的设计必须充分考虑到建成后系统的管理维护问题。为此设计应强调系统的统一集中管理，尽量减少资源的分散管理，注重提高信息系统平台运营维护的工作效率。 3) 系统的设计还需要考虑建成后资源的合理利用问题，必须保证建成系统资源主要服务于设定需求，保证设计数据流量在网络中流畅通行。因此，必须保证只有设计的数据流量才能优先在网络中传递，对于设计外数据流量（例如互联网网页访问、网络下载、网络视频、网络音频、P2P、IM聊天）应通过技术

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

医院抗肿瘤药物分级管理办法

抗肿瘤药物分级管理办法 根据《三级肿瘤医院评审标准实施细则》精神，为合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物应用指南原则》和《药物临床试验质量管理规范》，结合我院具体情况，制定本分级管理制度。 一、分级原则 根据抗肿瘤药物特点、药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 （一）特殊管理药物：指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。 （二）一般管理药物：指未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。 （三）临床试验用药物：指用于临床试验的抗肿瘤药物。 （四）医院“抗肿瘤药物分级管理目录”（见附件）由医院药事管理与药物治疗学委员会根据《抗肿瘤药物应用指南原则》的规定制定，该目录涵盖了部分抗肿瘤药物和抗肿瘤中药，新品种引进时应同时明确其分级管理级别。 二、使用原则与方法 （一）总体原则：坚持合理用药，分级使用，严禁滥用。 （二）具体使用方法 1.临床试验用药物：依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 2.一般管理药物：应根据病情需要，由主治及以上医师签名方可使用。 3.特殊管理药物：必须严格掌握指征，需经过相关专家讨论，由副主任、

主任医师签名方可使用。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 三、处方权、配制权和调配权的获得 （一）处方权的获得 1.具有执业医师资格的主治及以上医师； 2.在上级三级甲等医院的化疗专科等相关部门指定的抗肿瘤治疗培训基地连续工作或进修学习6个月（含6个月）以上或在我院抗肿瘤治疗等相关科室从事相关工作2年以上，并经科主任科同意、医务科考核和主管院长同意后，由医务科授予抗肿瘤药物处方权。 （二）药师抗肿瘤药物调剂权的获得 1、药师需取得药学专业师级以上技术职称。 2、药师在单位需连续从事西药调剂工作3年以上。 3、药师经培训审查通过后，由医务科授予药师抗肿瘤药物调剂资格。 四、督导、考核办法 （一）药事管理委员会、药学部及医务科定期开展合理用药培训与教育，督导本院临床合理用药工作；定期与不定期对各科室应用抗肿瘤药物进行监督检查，对不合理用药情况提出纠正与改进意见。 （二）将抗肿瘤药物合理使用纳入医疗质量检查内容和科室综合目标管理考核体系。 （三）检查、考核办法：定期对化疗患者使用抗肿瘤药物情况、住院病历治疗用药情况进行随机抽查。 （四）对违规滥用抗肿瘤药物的科室及个人，医院将进行通报批评，情节严重者，将降低抗肿瘤药物使用权限，直至停止处方权。

数据中心网络系统设计方案范本

数据中心网络系统 设计方案

数据中心高可用网络系统设计 数据中心作为承载企业业务的重要IT基础设施，承担着稳定运行和业务创新的重任。伴随着数据的集中，企业数据中心的建设及运维给信息部门带来了巨大的压力，“数据集中就意味着风险集中、响应集中、复杂度集中……”，数据中心出现故障的情况几乎不可避免。因此，数据中心解决方案需要着重关注如何尽量减小数据中心出现故障后对企业关键业务造成的影响。为了实现这一目标，首先应该要了解企业数据中心出现故障的类型以及该类型故障产生的影响。影响数据中心的故障主要分为如下几类： 硬件故障 软件故障 链路故障 电源/环境故障 资源利用问题 网络设计问题 本文针对网络的高可用设计做详细的阐述。 高可用数据中心网络设计思路

数据中心的故障类型众多，但故障所导致的结果却大同小异。即数据中心中的设备、链路或server发生故障，无法对外提供正常服务。缓解这些问题最简单的方式就是冗余设计，能够经过对设备、链路、Server提供备份，从而将故障对用户业务的影响降低到最小。 可是，一味的增加冗余设计是否就能够达到缓解故障影响的目的？有人可能会将网络可用性与冗余性等同起来。事实上，冗余性只是整个可用性架构中的一个方面。一味的强调冗余性有可能会降低可用性，减小冗余所带来的优点，因为冗余性在带来好处的同时也会带来一些如下缺点： 网络复杂度增加 网络支撑负担加重 配置和管理难度增加 因此，数据中心的高可用设计是一个综合的概念。在选用高可靠设备组件、提高网络的冗余性的同时，还需要加强网络构架及协议部署的优化，从而实现真正的高可用。设计一个高可用的数据中心网络，可参考类似OSI七层模型，在各个层面保证高可用，最终实现数据中心基础网络系统的高可用，如图1所示。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则.doc

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point ）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20 世纪 70 年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（ Objective Response Rate ,ORR ）为依据批准抗肿瘤药物上市。在 随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改 进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point ）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标 , 但可能能合理预测临床获益。此种情况 下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承 诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称 SFDA）可将该药物从市场中撤出。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本 指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研 究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤 患者的药物的终点 , 未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中 的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease －Free Survival ,DFS ）、ORR、完全缓解 (Complete Response, CR) 、 疾病进展时间 (Time to Progression,TTP) 、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药 物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较 终点研究设计优点缺点 需随机研究广为接受的临床获益可能需要大型研究 OS 盲法不是必须直接衡量方法易受交叉治疗和后续治疗的易于测量的影响 可精确测量包括非癌症死亡 随机盲法研究患者临床获益的直接盲法通常难以进行 感受数据缺失和不完整情况较普 症状终点 遍 小变化的临床意义不清楚 多元分析 缺乏经过验证的测量工具

三种数据中心存储网络架构优缺点对比解析

三种数据中心存储网络架构优缺点对比解析 在分析三种数据中心存储网络架构的基础上，结合当前主魂的存储技术。对数据中心存健架构的典型性问题进行了分析，总结了不同存储架构的优缺点，并结合实际，况进行对比.通过多个维度的对比，描述了数据中心存储架构发展的趋势，为实际工作提供f要的参考依据和成果。 当前，国家电网公司正在开展信息系统容灾中心的建设工作。根据规划，将在北京、上海、西安统一建设3个集中式信息系统容灾中心，公司各单位按就近原则接入共享，从而形成全公司两级数据中心及3个集中式信息系统容灾中心的格局。容灾的功能将分为数据级容灾和应用级容灾2个阶段来实现。数据级阶段完成生产中心的业务数据备份，应用级阶段实现接管生产中心应用系统功能:即生产端由于自然灾害或其他原因发生亚务系统中断后。容灾中心利用本地的备份数据接管相应业务系统，保障公司对业务持续性的要求，且容灾中心将来能够平滑过渡到数据中心。这就要求容灾中心的建设要立足数据级、展望应用级并考虑向数据中心过渡，相应基础设施建设与系统实施工作要充分考虑容灾中心角色的转变。 存储技术在整个容灾中心乃至数据中心涉及的技术体系中占有重要地位。这不仅因为数据存储在上述3个阶段中处干基础性地位，而且还是因为它必须在容灾中心演进的过程中具有可靠性、可用性和可扩展性。鉴于存储网络的重要性和上述要求，需要了解和分析当前存储网络架构领城的技术。下面对3种存储网络技术进行介绍和对比，通过多个维度的考量，明确3种技术的优缺点。从而为国内各行业容灾中心、数据中心存储网络架构设计提供借鉴。 1、存储区域网 随着经济、社会的发展，人们对数据的请求方式越来越少地受到时间和空间的限制，数据的增长与需求不再有很强的规律性可循。然而，大盘的独立存储仍广泛存在干企业的数据中心中，很容易使数据分布呈现“信息孤岛”的局面，对数据的存储，利用和分析造成很大翅难。通常这些独立存储与业务系统相对应，随着数据的增长，对它们的扩容也经常出现顾此失彼的现象。如果一次性扩容较大，难免挤占其他系统的扩容预算，如果扩容较小，则会承受频繁扩容的压力。此类问题需要新的存储技术来解决。 存储区域网(SAN，Storage Area Network)是将存储设备(诸如磁盘阵列、磁带库等)与服务器连接起来并采用光纤接口的专用存储网络。它结构上允许服务器和任何存储磁盘阵列或磁带库相连、并直接存储所需数据。SAN架构如图1所示。

中山大学附属肿瘤医院药物临床试验运行管理制度和流程发布版

中山大学附属肿瘤医院药物临床试验运行管理 制度和流程发布版 Standardization of sany group #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#

药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。遵照《药物临床试验质量管理规范》及ICH GCP要求，参照国内外开展药物临床试验的经验，制定本制度与流程。 1.步骤一：立项准备 1.1．申办者/CRO与机构共同商定主要研究者（PI）。 1.2．PI提出研究小组成员，根据项目的具体情况并参照如下人员组成 组建研究团队：⑴临床医师；⑵病区护士；(3)研究护士；(4)药物管 理人员；(5)药代研究人员（如必要）；(6)相关科室人员（如必 要）。 1.3．研究人员的资质：⑴研究团队成员必须经GCP培训并获取证书； ⑵临床医务人员必须为本院在职在岗人员。 1.4．如需机构派出研究护士的项目，请递交《研究护士申请》（附件 6）。 1.5．若本中心为组长单位，申办方/CRO协助PI主持召开研究者会 议，机构应派人参议；若为参加单位，PI等研究人员参加研究者会 议。 1.6．申办者/CRO按照附件1准备申请临床试验的相关材料，由监查员 交机构办公室秘书（电话）进行形式审查，正式受理后通知PI。 2.步骤二：立项审核 机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核、立项。（具体事项可参考《立项审核的SOP》）。

3.步骤三：伦理审核 3.1 申办者按伦理委员会的要求准备材料，将申报材料交伦理委员会 进行伦理审评。 3.2 最终的“伦理委员会审批件”交机构办公室秘书存档。 4.步骤四：合同审核 4.1申办者/CRO与PI拟订合同/经费预算，按《临床试验合同签订 SOP》的要求，递交机构办公室秘书。 4.2经费管理小组审核合同/经费预算，通过后由机构办公室秘书交主 管院长签字盖章生效。 4.3协议正式签署后，方能开始临床试验。 5.步骤五：项目实施 5.1申办者/CRO应尽快将临床试验材料交研究小组。 5.2申办者/CRO按照《药物的接收、保存、分发、回收、退还的 SOP》将药物交予药学部临床试验药房（药物管理员，电话）。如有特 殊保管需求的，需报机构办公室和药学部。 5.3申办者/CRO协助PI主持项目启动会，具体事宜可参照《药物临 床试验项目启动的SOP》。 5.4项目管理实行PI负责制。PI对受试者安全、研究质量、进度负 全责。 5.5研究者遵照《药物临床试验质量管理规范》及ICH-GCP、试验方 案及相关SOP，实施临床试验。涉及知情同意、医疗判断、医嘱等环 节，须由本院注册的，经PI授权的临床医生负责执行；临床试验相关 医疗病历、文书的书写，需由PI授权的临床医生签名确认。 5.6试验过程中，若发生AE，参照《不良事件及严重不良事件处理 与记录的标准操作规程》；如判断为SAE，按照《药物临床试验SAE报 告的标准操作规程》及时上报，并同时报告机构SAE专员（电话：）。

抗癌药物I期临床试验概述

抗癌药物I期临床试验概述 I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方 法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。 近期，Medscape医学新闻转载了美国H.Lee Moffitt癌症研究所的医生Amit Mahipal 和Danny Nguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt癌症研究所期刊Cancer control的2014年7月期。 保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从I期临床中受益的 患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。 对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的I期临床试验代表了一种治 疗选择。近期的一些靶向性治疗I期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病 类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选I期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。 临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。 导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在1937年，制药商 S.E.Massengill公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。 从历史来看，I期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受 剂量（MTD），MTD与剂量限制性毒性（DLTs）相关。 MTD是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，常规放化疗也没能获得很好的治疗结果。靶向新药RAS抑制剂安卓健的有效成分是从天然植物中提取的，因此在临床试验中表现 出了良好的安全性及初步的有效性。目前正于FDA进行二期临床试验，预计2016年初发

肿瘤的临床试验

肿瘤的临床试验 如何使广大群众理解临床试验的意义和重要性，向病人和家属解释临床试验的具体内容并使病人愿意合作，并签署“知情同意书”是一个现实的问题。就是从事这一工作的研究人员有时也在不同程度上存在思想顾虑。在我国，由于多年来政治运动的影响，人民对临床试验存在困惑。“资产阶级专家拿病人作试验”的阴影仍然或多或少地给临床试验带来负面影响。因此，新药临床试验的伦理问题成为一个十分关键的问题。 每一个临床肿瘤工作者，尤其是在肿瘤学领域中，都很理解临床治疗的不断进步和临床试验是分不开的。如果没有新药和新疗法的不断涌现和开发，临床方案的不断更新，我们的临床治疗会停留在半个世纪前的水平。如果没有环磷酰胺、氟尿咪啶、长春花碱、阿霉素、顺铂和紫杉类，肿瘤化疗不会像今天这样丰富多彩。在21世纪我们将能治愈更多病人，靠的也是更多新方法和新药。另外一个简单的理由，我们不能把实验研究的结果直接用于病人，而必须通过在临床上继续探索才能成为临床有用的药物玉林银丰国际中药港不但如此，很多临床治疗方法、方案也都是通过临床试验而确定的。实践是检验真理的唯一标准。21世纪医学将脱离几千年经验医学的模式发展为循证医学(evidence based medcine)。科学试验和从中得出的数据将使我们愈来愈明白在一定情况下何种治疗更好，从而使疗效进一步提高。这就把科学的临床试验提到更高的地位，在肿瘤临床中就更为重要。我想这是开展临床试验的根本目的。 GCP的核心只有两条：一是安全性，二是科学性。1990年《美国医学会杂志》(JAMA)发表大肠癌术后氟尿咪啶+左旋咪唑辅助化疗的结果的作者，发表一个评述：“由于有了这一结果，以后的临床试验不再允许应用空白对照。”为了病人的利益，人们必须必须不断提高临床试验的水平，一旦有了可靠的阳性结果，即不能再应用空白对照。 从伦理的角度大致的顺序如下： 临床试验的伦理考虑 病期许使用的化疗目的 早期病人辅助化疗控制微小转移灶，提高治愈率中期病人术前化疗提高切除率和治愈率 晚期病人一线治疗提高有效率和生活质量 二线治疗提高姑息效果 一般来说，为了病人的利益，一个未知临床疗效的新药大都从经过常规治疗无效的病人开始。以后随着临床疗效的提高，逐渐试用于中期和早期病人。我们不允许将能够根治的病人进行新药试用，而应建议病人去接受手术。但对于手术后有的病人可能存在微小转移灶，可在术后应用辅助化疗或内分泌治疗。不难理解这样的化疗或化疗方案必须是比较成熟和十分安全的，在发达国家均有明确的规定。中国生物治疗网https://www.sodocs.net/doc/5317153654.html,杨教授特别指出，肺癌的早期症状为了提高中期病人的切除率和治愈率，比较成熟的化疗或方案可用于术前(称为新辅助化疗)，目的是提高切除率和治愈率。但有时较早的晚期或数量不多的转移病人，化疗后由不能手术变为可手术切除，应当不失时机地进行从而使病人得到根治。另外，有的病人由于其他原因不能手术或放疗，在适当的时机也可试用新药。 五、临床试验的分期和要点 一般可以将新药试用的步骤分为4期（我们主要提及前3期），其目的及方法如表 新药试验的设计和目的 临床前药理研究疗效机制 临床药理研究治疗机制，药物在人体的代谢

如何选择肿瘤临床试验的结果和终点(综述)

如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍

数据中心建设架构设计

数据中心架构建设计方案建议书 1、数据中心网络功能区分区说明 功能区说明 图1：数据中心网络拓扑图 数据中心网络通过防火墙和交换机等网络安全设备分隔为个功能区：互联网区、应用服务器区、核心数据区、存储数据区、管理区和测试区。可通过在防火墙上设置策略来灵活控制各功能区之间的访问。各功能区拓扑结构应保持基本一致，并可根据需要新增功能区。 在安全级别的设定上，互联网区最低，应用区次之，测试区等，核心数据区和存储数据区最高。 数据中心网络采用冗余设计，实现网络设备、线路的冗余备份以保证较高的可靠性。 互联网区网络 外联区位于第一道防火墙之外，是数据中心网络的Internet接口，提供与Internet高速、可靠的连接，保证客户通过Internet访问支付中心。 根据中国南电信、北联通的网络分割现状，数据中心同时申请中国电信、中国联通各1条Internet线路。实现自动为来访用户选择最优的网络线路，保证优质的网络访问服务。当1条线路出现故障时，所有访问自动切换到另1条线路，即实现线路的冗余备份。

但随着移动互联网的迅猛发展，将来一定会有中国移动接入的需求，互联区网络为未来增加中国移动（铁通）链路接入提供了硬件准备，无需增加硬件便可以接入更多互联网接入链路。 外联区网络设备主要有：2台高性能链路负载均衡设备F5 LC1600，此交换机不断能够支持链路负载,通过DNS智能选择最佳线路给接入用户,同时确保其中一条链路发生故障后,另外一条链路能够迅速接管。互联网区使用交换机可以利用现有二层交换机，也可以通过VLAN方式从核心交换机上借用端口。 交换机具有端口镜像功能，并且每台交换机至少保留4个未使用端口，以便未来网络入侵检测器、网络流量分析仪等设备等接入。 建议未来在此处部署应用防火墙产品，以防止黑客在应用层上对应用系统的攻击。 应用服务器区网络 应用服务器区位于防火墙内，主要用于放置WEB服务器、应用服务器等。所有应用服务器和web服务器可以通过F5 BigIP1600实现服务器负载均衡。 外网防火墙均应采用千兆高性能防火墙。防火墙采用模块式设计，具有端口扩展能力，以满足未来扩展功能区的需要。 在此区部署服务器负载均衡交换机，实现服务器的负载均衡。也可以采用F5虚拟化版本，即无需硬件，只需要使用软件就可以象一台虚拟服务器一样，运行在vmware ESXi上。 数据库区

浅谈数据中心网络架构的发展【Fabic含义】

浅谈数据中心网络架构的发展 一、传统数据中心网络架构 数据中心前端计算网络主要由大量的二层接入设备及少量的三层设备组成，传统上是标准的三层结构（如图1所示）： 图1 传统数据中心网络三层架构 传统的网络模型在很长一段时间内，支撑了各种类型的数据中心，但随着互联网的发展以及企业IT信息化水平的提高，新的应用类型及数量急剧增长。随着数据中心规模的不断膨胀，以及虚拟化、云计算等新技术的不断发展，仅仅使用传统的网络技术越来越无法适应业务发展的需要。在互联网领域，这一点表现的尤为明显。 二、数据中心网络的新变化 截至2013年12月，中国网民规模达6.18亿，全年共计新增网民5358万人，互联网普及率为45.8%。大量网民的涌入必然带来网络流量的急剧膨胀。对于互联网企业，承载具体应用的数据中心的计算资源及网络节点常常满负荷运转；而

对于传统企业，随着自身业务量的增加，以及各类业务互联网化的需求，对数据中心的整体的吞吐量也提出了新的要求。 服务器万兆网络接入渐成主流 受成本、以及技术成熟度制约，传统数据中心以千兆接入为主。随着CPU 计算能力的不断提高，目前主流的服务器处理性能，已经超出了千兆网卡的输出能力。同时，FC存储网络与IP网络的融合，也要求IP网络的接入速率达到FC 的性能要求。当仅仅通过链路聚合、增加等价路径等技术手段已经无法满足业务对网络性能的需求时，提高网络端口速率成为必然之选。 万兆以太网从起步到目前逐渐成为应用主流，延续了以太网技术发展的主基调，凭借其技术优势，替代其他网络接入技术，成为高性能网络的不二选择。目前新的数据中心，万兆网络接入已成为事实上的标准。 数据中心流量模型发生显著变化 传统的数据中心内，服务器主要用于对外提供业务访问，不同的业务通过安全分区及VLAN隔离。一个分区通常集中了该业务所需的计算、网络及存储资源，不同的分区之间或者禁止互访，或者经由核心交换通过三层网络交互，数据中心的网络流量大部分集中于南北向。 在这种设计下，不同分区间计算资源无法共享，资源利用率低下的问题越来越突出。通过虚拟化技术、云计算管理技术等，将各个分区间的资源进行池化，实现数据中心内资源的有效利用。而随着这些新技术的兴起和应用，新的业务需求如虚拟机迁移、数据同步、数据备份、协同计算等在数据中心内开始实现部署，数据中心内部东西向流量开始大幅度增加。 物理二层向逻辑二层转变 在虚拟化初期，虚拟机管理及迁移主要依靠物理的网络，由于迁移本身要求二层网络，因此数据中心内部东西向流量主要是二层流量。为增加二层物理网络的规模，并提高链路利用率，出现了TRILL、SPB等大二层网络技术。

云数据中心基础环境-详细设计方案

云数据中心基础环境详细设计方案

目录 第一章综合布线系统 (11) 1.1 项目需求 (11) 1.2 综合布线系统概述 (11) 1.2.1 综合布线系统发展过程 (11) 1.2.2 综合布线系统的特点 (12) 1.2.3 综合布线系统的结构 (13) 1.3 综合布线系统产品 (14) 1.3.1 选择布线产品的参考因素 (14) 1.3.2 选型标准 (15) 1.3.3 综合布线产品的经济分析 (15) 1.3.4 综合布线产品的选择 (15) 1.3.5 综合布线系统特点 (16) 1.3.6 主要产品及特点 (17) 1.4 综合布线系统设计 (23) 1.4.1 设计原则 (23) 1.4.2 设计标准 (24) 1.4.3 设计任务 (25) 1.4.5 设计目标 (26) 1.4.6 设计要领 (26) 1.4.7 设计内容 (27) 1.5 工作区子系统设计方案 (34) 1.5.1 系统介绍 (34) 1.5.2 系统设计 (35) 1.5.3 主要使用产品 (39) 1.6 水平区子系统设计方案 (40) 1.6.1 系统介绍 (40) 1.6.2 系统设计 (41) 1.6.3 主要使用产品 (46) 1.7 管理子系统设计方案 (46) 1.7.1 系统介绍 (46) 1.7.2 系统设计 (47) 1.7.3 主要使用产品 (51) 1.8 垂直干线子系统设计方案 (52)

1.8.1 系统介绍 (52) 1.8.2 系统设计 (53) 1.8.3 主要使用产品 (56) 1.9 设备室子系统设计方案 (57) 1.9.1 系统介绍 (57) 1.9.2 系统设计 (57) 1.10 综合布线系统防护设计方案 (59) 1.10.1 系统介绍 (59) 1.10.2 系统设计 (60) 1.10.3 主要使用产品 (63) 第二章强电布线系统 (64) 2.1 概述 (64) 2.2 设计原则 (64) 2.3 设计依据 (65) 2.4 需求分析 (66) 2.5 系统设计 (67) 2.6 施工安装 (69) 2.6.1 桥架施工 (69) 2.6.2 管路施工 (69) 2.6.3 电缆敷设及安装 (70) 第三章配电系统 (71) 3.1 概述 (71) 3.2 用户需求 (72) 3.3 系统设计 (72) 3.3.1 UPS输入配电柜设计 (73) 3.3.2 UPS输出配电柜设计 (73) 3.3.3 UPS维修旁路配电柜设计 (74) 3.3.4 精密空调动力配电柜设计 (74) 3.3.5 动力配电柜设计 (75) 3.3.6 机房强电列头配电柜设计 (76) 3.4 施工安装 (83) 3.4.1 桥架管线施工 (83) 3.4.2 配电柜安装 (83) 第四章精密空调系统 (85) 4.1 项目概述 (85) 4.2 设计原则 (86)

抗肿瘤药物临床使用管理办法

肿瘤化疗药物临床应用管理规范 为进一步加强我院肿瘤化疗的医疗安全和医疗质量管理，合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和国家卫计委《三级妇幼保健院评审标准实施细则》精神，结合我院具体情况，特制定本规范及分级管理制度。 一、肿瘤化疗药物的临床应用管理 （一）分级管理： 根据肿瘤化疗药物特点、药品价格等因素，将我院肿瘤化疗药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 1．特殊管理药物是指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害，价格相对较高，储存条件特殊，可能发生严重不良反应的一类肿瘤化疗药物，该类药物应设专柜并专人保管、明显标识、账物相符，保存条件应严格按照药品说明书要求执行。 2．一般管理药物是指未纳入特殊管理的药物，属于一般管理范围，该类药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。 3.临床试验用药物 依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 《肿瘤化疗药物分级目录》见附件一。 （二）采购、验收入库、贮存管理 1、抗肿瘤药物的采购、验收入库、贮存、发放各环节必须严格按高危药品管理要求进行管理。 2、抗肿瘤药物贮存应划定专门区域。 （三）配置管理 应制定完善的静脉用抗肿瘤药物配置的防护措施和操作规程。相关配置人员，应经过相关专业知识、操作技能、配置流程及安全防护等培训，经考核合格后方可从事抗肿瘤药物的配置工作。 抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。 用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

精心整理 一、概述 临床试验终点（EndPoint）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 年代， （ObjectiveResponseRate,ORR SurrogateEndPoint）支持该药物的上市申 ,但可能能合 SFDA）可将该药物从市场中撤出。 本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑

本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(OverallSurvival,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－FreeSurvival,DFS）、ORR、完全缓解(CompleteResponse,CR)、疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)、无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。

）的历 果出现显着差别。随机化研究通过进行直接结果的比较，可将这些差别最小化。如果药物的毒性可以接受，总生存期显着的改善可视为有临床意义，通常能支持新药的上市批准。 生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长，以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析。 （二）基于肿瘤测量的临床试验终点

中山大学附属肿瘤医院药物临床试验运行管理制度和流程-发布版

药物临床试验就是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药物的系统性研究,以证实或发现试验药物的临床、药理与/或其她药效学方面的作用、不良反应与/或吸收、分布、代谢及排泄,目的就是确定试验药物的安全性与有效性。遵照《药物临床试验质量管理规范》及ICH GCP要求,参照国内外开展药物临床试验的经验,制定本制度与流程。 1.步骤一:立项准备 1.1．申办者/CRO与机构共同商定主要研究者(PI)。 1.2．PI提出研究小组成员,根据项目的具体情况并参照如下人员组成组建 研究团队:⑴临床医师;⑵病区护士;(3)研究护士;(4)药物管理人员;(5) 药代研究人员(如必要);(6)相关科室人员(如必要)。 1.3．研究人员的资质:⑴研究团队成员必须经GCP培训并获取证书;⑵临 床医务人员必须为本院在职在岗人员。 1.4．如需机构派出研究护士的项目,请递交《研究护士申请》(附件6)。 1.5．若本中心为组长单位,申办方/CRO协助PI主持召开研究者会议,机 构应派人参议;若为参加单位,PI等研究人员参加研究者会议。 1.6．申办者/CRO按照附件1准备申请临床试验的相关材料,由监查员交机 构办公室秘书(电话)进行形式审查,正式受理后通知PI。 2.步骤二:立项审核 机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核、立项。(具体事项可参考《立项审核的SOP》)。 3.步骤三:伦理审核 3.1 申办者按伦理委员会的要求准备材料,将申报材料交伦理委员会进行 伦理审评。 3.2 最终的“伦理委员会审批件”交机构办公室秘书存档。

4.步骤四:合同审核 4.1申办者/CRO与PI拟订合同/经费预算,按《临床试验合同签订SOP》的要 求,递交机构办公室秘书。 4.2经费管理小组审核合同/经费预算,通过后由机构办公室秘书交主管院长 签字盖章生效。 4.3协议正式签署后,方能开始临床试验。 5.步骤五:项目实施 5.1申办者/CRO应尽快将临床试验材料交研究小组。 5.2申办者/CRO按照《药物的接收、保存、分发、回收、退还的SOP》将药 物交予药学部临床试验药房(药物管理员,电话)。如有特殊保管需求的, 需报机构办公室与药学部。 5.3申办者/CRO协助PI主持项目启动会,具体事宜可参照《药物临床试验 项目启动的SOP》。 5.4项目管理实行PI负责制。PI对受试者安全、研究质量、进度负全责。 5.5研究者遵照《药物临床试验质量管理规范》及ICH-GCP、试验方案及相 关SOP,实施临床试验。涉及知情同意、医疗判断、医嘱等环节,须由本院注册的,经PI授权的临床医生负责执行;临床试验相关医疗病历、文书的书写,需由PI授权的临床医生签名确认。 5.6试验过程中,若发生AE,参照《不良事件及严重不良事件处理与记录的 标准操作规程》;如判断为SAE,按照《药物临床试验SAE报告的标准操作规程》及时上报,并同时报告机构SAE专员(电话:)。 6.步骤六:质量管理 6.1.申办者派出合格的、为研究者所接受的监查员,参照GCP要求对整个试验 过程进行监查。 6.2.机构质量管理员对试验项目进行质量检查,对存在的问题提出书面整改 意见,研究者予以整改并给予书面答复。具体要求可参考《临床研究质量检查的SOP》与《临床研究的问题分级与处理SOP》。对违背方案并造成严重后果者,机构办公室将与相关部门协商,采取相应的处理措施。具体措施可参考《临床研究缺陷管理办法》。