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2016年肿瘤免疫治疗CAR-T和TCR-T行业分析报告

2016年肿瘤免疫治疗CAR-T和TCR-T行业分析报告
2016年肿瘤免疫治疗CAR-T和TCR-T行业分析报告

2016年肿瘤免疫治疗CAR-T和TCR-T行业分析报告

2016年4月

目录

一、免疫治疗:肿瘤治疗的未来 (6)

1、肿瘤治疗发展过程与免疫治疗的兴起 (7)

2、免疫治疗:消灭癌症的希望 (12)

(1)免疫系统是怎么样杀死肿瘤的 (12)

(2)免疫疗法分类 (15)

3、CAR-T和TCR-T:过继细胞疗法的最前端技术 (22)

(1)CAR-T技术的大爆发 (24)

(2)TCR-T技术的曙光与机遇 (27)

4、CAR-T&TCR-T市场潜力巨大 (30)

(1)肿瘤:我国人口首位死亡原因 (30)

(2)抗肿瘤药物市场巨大 (38)

(3)CAR-T&TCR-T细胞治疗市场规模预期 (40)

5、政策标准化逐渐开始 (43)

二、CAR-T&TCR-T:免疫治疗的最有利武器 (45)

1、CAR-T:最先进的细胞治疗技术 (45)

(1)CAR-T技术介绍 (45)

(2)CAR-T技术的发展过程 (49)

(3)CAR-T研发格局分析 (52)

(4)CAR-T技术最新研究进展 (55)

①CAR-T的有效性的提高 (56)

1)生理性CAR (56)

2)新靶点的选择:为了解决在实体瘤治疗上效果较差的问题 (57)

3)CAR-T技术中效应细胞的选择更广泛 (59)

4)保持细胞低分化 (61)

②安全性问题 (62)

1)胞外区域的抗体人源化 (62)

2)分子开关 (63)

3)临床级别病毒包装问题 (63)

③高额的成本和治疗费的解决 (64)

1)异体CAR-T疗法 (64)

2)基因编辑技术的突破性进展 (65)

④CAR-T细胞治疗的时效性 (66)

1)物流问题 (66)

2)T细胞生长速度的提高 (67)

2、TCR-T:治疗实体瘤效果更好的方法 (68)

(1)TCR-T技术介绍 (69)

(2)TCR-T技术发展过程 (71)

(3)TCR-T技术开发:创新突破高壁垒 (72)

①靶点选择 (73)

②安全性问题 (74)

③靶点发现和TCR亲和力筛选 (76)

3、CAR-NK:更安全的细胞治疗方法 (79)

(1)NK细胞的概念及免疫治疗的机理 (80)

(2)CAR-NK构建的策略和思路 (83)

(3)CAR-NK的细胞来源和扩增 (83)

(4)临床转化现状 (85)

4、CAR-T、TCR-T和CAR-NK比较 (86)

三、关注CAR-T&TCR-T临床进展,把握市场关键驱动因素 (89)

1、临床结果公布直接影响股价 (89)

(1)Kite Pharma公司的临床数据公布与股价变动关系 (89)

(2)JUNO公司的临床数据公布与股价变动关系 (90)

(3)Cellectis公司的临床数据公布与股价变动关系 (91)

2、国外研发CAR-T&TCR-T公司及临床进展 (92)

(1)Novartis:最早进入ACT治疗领域的生物医药巨头 (92)

(2)Juno Therapeutics:CAR-T研发的先锋 (94)

(3)Kite Pharma:CAR-T/TCR-T研发新贵 (96)

(4)Cellectis:异体CAR-T第一家 (98)

(5)Bellicum:CAR-T安全开关发明人 (100)

(6)Adaptimmune:专注TCR-T (101)

(7)Immuncore:ImmTACs免疫治疗平台世界领先 (104)

3、国际相关会议对股价的影响 (107)

(1)2014年5月ASGCT会议对股价影响 (107)

(2)2014年12月ASH会议对股价影响 (108)

(3)2015年4月AACR会议对股价影响 (111)

(4)2015年5月ASCO会议对股价影响 (112)

(5)2015年12月ASH会议对股价影响 (115)

4、国际相关会议时间汇总 (117)

5、国内上市公司积极布局CAR-T与TCR-T (120)

(1)安科生物(博生吉) (121)

(2)佐力药业(科济生物) (123)

(3)香雪制药(香雪生物) (125)

(4)恒瑞医药(恒瑞源正) (126)

(5)姚记扑克(上海细胞治疗公司) (127)

肿瘤免疫治疗中CAR-T与TCR-T是近年来肿瘤治疗的研究重点,吸引了各方面关注,去年资本市场表现优秀。国际药企CAR-T与

TCR-T临床结果的公布会给市场以强烈的刺激,从而带动国内资本市场的投资热度,因此建议投资者积极关注国际药企以及国内公司

CAR-T与TCR-T的临床结果公布。

治愈肿瘤最大希望CAR-T与TCR-T,潜在市场超千亿。肿瘤免疫治疗是近几年在肿瘤治疗上最大的突破。CAR-T与TCR-T作为免疫治疗的最新和最有效的技术,吸引了国内外广泛关注。CAR-T已经在血液肿瘤上显示出治愈肿瘤的潜力,但是在实体瘤的治疗上还有待进一步研究。与CAR-T相比,TCR-T在实体瘤治疗上效果突出。相信随着这两种技术的不断进步将给肿瘤治疗带了新的希望。

肿瘤是人类健康第一大杀手,抗肿瘤药物占药物市场最主要份额。CAR-T与TCR-T作为免疫治疗的最新技术,市场空间巨大,我们预计我国的CAR-T市场空间至少在1000亿以上。

国际公司领先,国内公司紧随。国际上CAR-T研发如火如荼,国际药企临床结果更是行业催化剂,带动整个资本市场。TCR-T技术在国外研究较热,国内市场较为冷淡。我们判断随着TCR-T国外药企临床数据的披露,国内资本市场会越来越重视TCR-T技术。

A股上市公司积极布局CAR-T细胞治疗,国内初步临床结果表现不错,包括:安科生物(博生吉)、佐力药业(科济生物)、姚记扑克(上海细胞治疗工程中心)等,其中安科生物(博生吉)发展势头喜人。A股上市公司积极布局TCR-T的有:香雪制药、姚记扑克,其

临床肿瘤免疫治疗的应用

临床肿瘤免疫治疗的应用 首先要清楚什么是免疫治疗:主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用,因为这两个蛋白的相互作用,会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。通俗的讲就是,正常情况下人体的免疫系统拥有免疫检测点,能够先找出再消灭癌细胞。同时,这些免疫检测点具备「刹车」功能,当检测到正常细胞时便会停止免疫细胞(T细胞),令T细胞停止攻击,避免伤害「自己人」。人类免疫系统面对癌细胞时之所以失效,皆因癌细胞非常狡猾地利用这免疫检测点的「刹车」功能,令T细胞无法攻击癌细胞。目前免疫治疗因作用机制不同分为PD1抗体及PD-L1。PD1抗体有两种:Nivolumab(O药)、Pembrolizumab(K药)。PD-L1抗体三种:Atezolizumab(T药)、Avelumab(B药)、Durvalumab(I药)。目前国内上市并且能够买到的有O药、K药两种。 那么临床应用于哪些癌种呢:由于目前国内只有O药及K药,所以只介绍目前两种药的临床应用, 第一:晚期胃癌和食管癌交界处肿瘤患者发生局部复发或转移,PD-L表达大于1%,至少经过两种系统治疗(包括氟尿嘧啶类和铂类或曲妥珠单抗)无效可以使用。 第二:肺腺癌晚期转移的患者,没有EGFR、ALK突变,没有经过任何化疗,可以直接k药联合培美曲塞+卡铂方案治疗;如果做了PD-L1检测表达大于50%,可单独使用k药,不需要化疗;如果已经接受一线标准化疗,二线使用k药前需要做PD-L1检测,且必须PD-L1阳性才能用;铂类化疗后进展的鳞癌,不管PD-L1阴性或者阳性都可以使用,如果检测PD-L1阳性率越高,说明受益越高。

第三:黑色素瘤:手术不可切除或转移的黑色素瘤,无论有无BRAF突变一线治疗都可以应用PD1。 第四:头颈癌:接受铂类化疗后的头颈鳞癌患者,一线治疗可以用。 第五:膀胱癌:对于晚期转移或者复发的膀胱癌和尿路上皮癌患者来说,适合铂类首选的化疗,二线使用K药或者O药可以。 第六:黑色素瘤:对于手术已经完全切除病灶的和做了淋巴结清扫了的晚期黑色素瘤,不需要化疗,可以直接使用O药。 第七:肝细胞癌癌:晚期肝细胞癌患者索拉非尼耐药,或者不耐受副作用之后可以使用O药或者K药。 第八:结直肠癌患者使用PD1治疗必须满足以下条件: 1. MSI-H(微卫星高度不稳定)或者dMMR(错配修复基因), 2. 肿瘤发生转移或者局部复发, 3. 经过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗后无效后。 最后:使用k药可以不区分癌种,只要手术不可切除或者转移的实体瘤,同时有MSI-H(微卫星高度不稳定),或者dMMR(错配修复基因),一线治疗后无效病病情进展的都可以应用,但PD1对于神经系统肿瘤比如颅内肿瘤没有相关治疗数据。

2018年肿瘤免疫治疗行业深度分析报告

2018年肿瘤免疫治疗行业深度分析报告

目录 一、免疫疗法凭借优势,为肿瘤治疗开启新篇章 (5) 1.1 免疫检查点抑制剂:作为广谱抗癌药已获批多种适应症 (6) 1.2 免疫细胞疗法:特异性细胞疗法成为癌症患者治疗选项 (8) 1.2.1 非特异性细胞免疫疗法效果有待提升 (9) 1.2.2 特异性细胞疗法中TCR-T和CAR-T优势显著 (10) 二、上市药物得到市场认可,看好国内行业发展 (12) 2.1肿瘤免疫治疗领域市场空间潜力巨大 (12) 2.1.1我国癌症患者数量庞大,未来仍将保持增量 (12) 2.1.2 中国抗肿瘤药物市场仍有较大空间 (15) 2.1.3 我国免疫治疗市场规模测算 (16) 2.2 国内外免疫疗法的进展如火如荼 (17) 2.2.1 已上市检查点抑制剂市场反应喜人 (17) 2.2.2 细胞疗法研究上我国紧跟全球进程 (20) 2.3 国内政策日益明朗,助力产品上市加速 (23) 2.4 国内多项产品的临床申请获得受理 (23) 2.5 免疫治疗未来展望 (25) 2.5.1 免疫检查点抑制剂成为精准治疗 (25) 2.5.2 免疫细胞治疗将降低成本并进一步覆盖实体瘤 (26) 2.5.3 免疫疗法发展驱动上下游市场扩张 (28) 三、多家企业积极布局免疫疗法,或将进入收获期 (31) 3.1 已布局免疫检查点抑制剂的公司 (31) 3.2 已布局免疫细胞治疗的公司 (31) 四、主要风险 (33) 4.1 产品研发风险 (33) 4.2 行业政策风险 (33) 4.3 医疗纠纷的风险 (33)

图1免疫细胞杀伤肿瘤细胞过程 (5) 图2肿瘤抑制免疫反应的机制 (5) 图3免疫检查点共信号机制 (7) 图4免疫检查点研究历程 (7) 图 5 PD-1/PD-L1抑制剂作用过程 (8) 图 6 PD-1/PD-L1单抗在美国应用情况 (8) 图7过继性细胞免疫治疗发展历程 (9) 图8过继性细胞免疫疗法主要类型 (9) 图9 TCR-T和CAR-T作用机制 (11) 图10 TCR-T和CAR-T效果区别 (11) 图11 TCR-T和CAR-T生产流程 (12) 图12中国癌症新发病例及死亡病例数量 (13) 图13男性肿瘤发病率变化情况(每十万人中) (13) 图14女性肿瘤发病率变化情况(每十万人中) (13) 图15我国65岁以上老龄人口增长情况(十万) (14) 图16全球肿瘤治疗及支持性治疗药物支出情况(美元) (15) 图17中国肿瘤药物市场预测情况(十亿元) (15) 图18 Yervoy上市后销售情况 (18) 图19 PD-1/PD-L1药物上市后销售情况 (18) 图20不同类型细胞治疗的全球临床试验数量 (20) 图21 CAR-T临床试验新增项目变化情况 (21) 图22中国CAR-T临床试验主要靶点 (22) 图23美国CAR-T临床试验主要靶点 (22) 图24通用型CAR-T制作原理 (28) 图25通用型CAR-T生产流程 (28) 图26病毒载体生产流程 (29) 图27手动操作流程和自动化操作流程对比 (30)

肿瘤的免疫治疗现状及发展方向

World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/3217704140.html,/journal/wjcr https://https://www.sodocs.net/doc/3217704140.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1,谭源1,姚妍竹1,何雨婷1,熊雨1,梁琼文1,时樱溪1,胡火珍2* 1电子科技大学医学院,四川成都 2四川大学生命科学学院,四川成都 收稿日期:2019年7月2日;录用日期:2019年7月19日;发布日期:2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展,肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就,为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大,今后也将成为精准医疗的关键武器,但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。

肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1

肿瘤免疫治疗 正常情况下,免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞,但为了生存和生长,肿瘤细胞能够采用不同策略,使人体的免疫系统受到抑制,不能正常的杀伤肿瘤细胞,从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸,为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性,陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节:1、肿瘤抗原释放;2、肿瘤抗原呈递;3、启动和激活效应性T细胞;4、T细胞向肿瘤组织迁移;5、肿瘤组织T细胞浸润;6、T细胞识别肿瘤细胞;7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效,出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受,甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年,肿瘤免疫治疗的好消息不断,目前已在多种肿瘤如黑色素瘤,非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性,多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA (Food and Drug Administration, FDA)批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性,在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 (一)单克隆抗体类免疫检查点(immune checkpoint inhibitor)抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)抗体是目前研究最多,临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段,其表达于活化的T细胞,B细胞及髓系细胞,其有两个配体,即程序性死亡分子

肝癌免疫治疗的研究现状及进展

肝癌免疫治疗的研究现状及进展 摘要】肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。其发生与肿瘤的免疫逃逸密切相关。 随着免疫学和分子生物学的发展,免疫治疗已成为研究热点,并开始应用于临床,显示出广阔的应用前景。本文从主动免疫治疗和过继免疫治疗两个方面综述了肝 癌免疫治疗的现状和进展。 【关键词】肝癌免疫治疗 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前治疗方法主要有手术切除、化疗栓塞、射频治疗、生物反应调节剂治疗等。放化疗最大的缺点是无特异性杀伤作用,副作用大,易对机体造成继发性损伤,即使是根治性手术也只能解决局部问题, 复发转移率高,预后差。研究表明,肿瘤的发生发展与机体免疫系统密切相关, 免疫逃逸是主要原因之一。如何打破免疫耐受,激活肿瘤的杀伤功能是肿瘤免疫 治疗的主要方向。目前,肝癌的免疫治疗有多种策略。 1 主动免疫 主动免疫是指利用肿瘤细胞的特异性抗原诱导机体产生特异性免疫,从而主 动杀伤肿瘤细胞。目前,肝癌的主动免疫包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和 异种重组甲胎蛋白疫苗。 1.1树突状细胞疫苗 树突状细胞(DC)是体内功能最强的抗原提呈细胞。DC最重要的功能是激活静息T细胞。由于许多肿瘤患者缺乏功能性DC,不能刺激抗原特异性T细胞反应,因此在体外诱导功能性DC对于主动免疫治疗具有重要意义。目前,大多数实验 都是利用细胞因子或转录因子激活,或热休克蛋白和肿瘤细胞负载DC制备DC疫苗,然后将这些致敏DC疫苗回流体内,诱导机体产生有效的肿瘤免疫排斥反应。MAGE-1在肝癌中的表达率高达80%,提示MAGE-1可作为肝癌免疫治疗的靶点。吴鸣宇等MAGE-1肽负载DC体外诱导高特异性抗癌免疫应答。肿瘤睾丸抗原(Tumor testis antigen,CT)是20世纪90年代发现的一种肿瘤特异性抗原,除 睾丸外,在正常组织中不表达,但在多种肿瘤组织中高表达。肿瘤睾丸抗原NY-ESO-1是CT抗原中免疫原性最强的抗原。结果表明,NY-ESO-1在肝癌组织中的表达率较高(30%-40%)。张文敏等。用原核表达纯化的NY-ESO-1蛋白肽攻击DC,体外诱导特异性CTL对肝癌细胞的杀伤作用。结果表明,融合蛋白肽刺激DC可 有效刺激T细胞增殖,诱导CTL的产生。 1.2 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗 AFP不仅是肝癌诊断的标志物之一,而且是肝癌免疫治疗的潜在靶点。甲胎 蛋白多肽疫苗是一种刺激肝癌特异性免疫反应的疫苗。巴特菲尔德等人。报道10 例Ⅲ-Ⅳ期肝癌患者用甲胎蛋白肽休克DC疫苗治疗。6例AFP特异性T细胞增多,6例AFP特异性T细胞合成IFN-γ的比例增加。提示AFP靶向疫苗具有免疫活性。 1.3 肝癌肿瘤疫苗 肝癌疫苗是通过物理、化学和生物因素的处理,改变或消除自身或同种肝癌 细胞的致瘤性,保持免疫原性,输入体内,刺激机体产生特异性免疫应答。Yang 等人。结果表明,H22全细胞疫苗可诱导肝癌小鼠产生特异性免疫应答,明显延 长小鼠的存活时间。 2 过继免疫治疗 ATT是一种将具有抗瘤活性的免疫细胞诸如:LAK、TIL、CTL细胞、细 胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞),转移给肿瘤患者的被动免疫治疗方法.

肿瘤免疫治疗的研究现状及应用

综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第22期(总第426期)2019年8月- 184 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.22 August , 2019 *基金项目:2017年度皖南医学院省级大学生创新创业训练计划项目(项目编号:201710368173) 2018年度皖南医学院国家级大学生创新创业计划项目(项目编号:201810368020) ①皖南医学院 安徽 芜湖 241000 肿瘤免疫治疗的研究现状及应用 * 王贝茹① 张思远① 魏陈秋① 【摘要】 与以往通过常规手术、放疗、化疗不同,肿瘤免疫治疗是一种通过激活机体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗方式。近年来,抗肿瘤免疫因其疗效显著而备受瞩目。目前,抗肿瘤免疫治疗已包括多种治疗策略,主要有免疫检查点抑制疗法、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等多种治疗手段,是较为经典且值得深入研究的科研方向。因此,本文对临床应用较为经典的肿瘤免疫疗法的研究现状及应用加以概括和评述。 【关键词】 免疫治疗; 免疫检查点抑制; 过继免疫细胞疗法; 肿瘤疫苗 doi:10.14033/https://www.sodocs.net/doc/3217704140.html,ki.cfmr.2019.22.079 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)22-0184-03 The Current Situation and Application of Anti-tumor Immunotherapy/WANG Beiru,ZHANG Siyuan,WEI Chenqiu/.//Chinese and Foreign Medical Research,2019,17(22):184-186 【Abstract】 Different from conventional surgery,radiotherapy and chemotherapy,tumor immunotherapy is a method of anti-tumor therapy by activating the body ’s autoimmune system.In recent years,anti-tumor immunity has attracted much attention because of its remarkable effect.At present,anti-tumor immunotherapy has included a variety of treatment strategies,including immunological checkpoint inhibition therapy,adoptive immune cell therapy,tumor vaccine and other treatment methods,which is a more classical and worthy of further research direction.Therefore,the research current situation and application of classical tumor immunotherapy in clinic are summarized and reviewed. 【Key words】 Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitors; Adoptive immunotherapy; Tummor vaccine First-author ’s address:Wannan Medical College,Wuhu 241000,China 近年来,恶性肿瘤的发病率逐年提高,对人类的健康产生威胁。传统的治疗方法首要包括手术、放疗、化疗,但这三种治疗方式除直接杀伤肿瘤细胞以外,也对人体的正常组织细胞造成难以控制的损伤,使得肿瘤患者在治疗过程中要承受很大的痛苦,且治疗效果欠佳。因此,许多国内外医学和科研工作者在孜孜不倦地寻求一种新的治疗方法来弥补传统治疗上的不足。随着近代生物化学、医学免疫学、细胞分子生物学等有关学科理论和应用的迅速发展,肿瘤免疫治疗的临床应用得到了深入研究,为肿瘤患者的治疗带来新的希望。而应用当前的肿瘤免疫疗法主要包括靶向免疫检查点治疗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤疫苗等多种方法[1]。因肿瘤免疫治疗手段具有较高的疗效性和安全性,其已经成为国内外肿瘤治疗领域当中颇具研究前景的方向之一。本文就经典抗肿瘤免疫疗法的研究现状及应用进行综述,以期能够为相关研究提供新的思路。1 肿瘤免疫治疗的研究现状 肿瘤免疫治疗是指通过激活机体的细胞免疫系统和体液免疫系统的内在能力,从而直接靶向攻击肿瘤细胞,达到控制肿瘤发展和杀灭肿瘤的目的。借此,肿瘤免疫治疗成为继手术治疗,放疗和化疗之后的一种新型治疗方法[2]。这种疗法同时联合手术、放疗、化疗等治疗手段可以明显提高恶性肿瘤患者的存活率,在实践中呈现出常规放化疗方法无可比拟的优势。 美国科学家詹姆斯·艾利森(James P Allision)和日本免疫学 家本庶佑(Tasuku Honjo)教授在2018年被授予诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献,他们的研究发现创立了癌症疗法的一个全新理念,给肿瘤患者带来了生存的希望[3]。目前,肿瘤免疫治疗在黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗中都已经取得了重大突破[4-5]。 近年来,随着国际上肿瘤免疫治疗水平的快速发展,我国也随之进入了研究抗肿瘤免疫治疗的热潮[6]。在国内应用于临床的肿瘤免疫疗法中,主要有:抗体靶向治疗药物、肿瘤疫苗、过继免疫细胞疗法等治疗手段。但由于我国起步较晚,肿瘤免疫治疗水平与国外相比仍有较大进步空间。例如:针对免疫检查点的靶向治疗目前尚缺乏与之相关的临床数据,过继免疫细胞回输治疗规模几乎均局限于实验室层面,而对于肿瘤疫苗相关的临床研究仍亦缺乏大量的能够佐以证明的临床研究数据[7];另外,对于如何增强肿瘤疫苗的免疫原性、如何制备同时激活CD4+T 细胞与CD8+T 细胞的肿瘤疫苗、如何克服肿瘤的免疫逃逸、如何结合不同的免疫效应细胞以获得高效免疫应答等[8],都是肿瘤免疫治疗急需解决的问题。2 肿瘤免疫治疗的主要分类2.1 免疫检查点治疗 通过阻断肿瘤免疫检查点的方法是近年来治疗癌症较为有效的策略之一,现已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点。随着免疫学等相关学科研究的逐渐发展,人们发现T 细胞表面具有许多的共刺激分子和共抑制分子,共同精准调控T 细胞的活化[9]。靶向免疫检查点治疗的基本原理就是通过采用共抑制分子或配体的拮抗剂以及其他药物来阻断信号通路,解除肿瘤患者的免疫抑制,进而刺激细胞毒性T 细胞的活化,增强其杀伤肿瘤细胞的能力[10]。在2018年诺贝尔医学奖得主发现免疫检查点疗法以前,其临床发展的进展都不大,但是目前关于“免疫

恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望

檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨 [10]Sadanandam A,Lyssiotis CA,Homicsko K,et al.A colorectal cancer classification system that associates cel- lular phenotype and responses to therapy[J].Nat Med, 2013,19(5):619-625. [11]中国全科医学编辑部.2014年NCCN结直肠癌临床指南更新要点[J].中国全科医学,2014,17(30): 3539-3540. [12]Deijen CL,Velthuis S,Tsai A,et al.COLORⅢ:a multicentre randomised clinical trial comparing transanal TME versus laparoscopic TME for mid and low rectal cancer[J].Surg Endosc,2015.Epub ahead of print.[13]Aguiar PN Jr,Tadokoro H,Forones NM,et al.MMRdeficiency may lead to a high immunogenicity and then an improvement in anti-PD-1efficacy for metastatic colo- rectal cancer[J].Immunotherapy,2015,7(11):1133- 1134. 收稿日期:2016-01-04 作者简介:肖鹏(1985-),男,安徽合肥人,助理研究员,博士,从事炎性反应和肿瘤微环境研究.·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望 肖鹏1,曹雪涛2,3,王青青3 (1.浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物医学研究中心,浙江杭州310003; 2.中国医学科学院基础医学研究所,北京100005;3.浙江大学免疫学研究所,浙江杭州310058) 关键词:肿瘤/治疗;T细胞;癌症疫苗;细胞因子类 中图分类号:R73;R730.5文献标志码:A文章编号:1001-1692(2016)01-0005-05 从肿瘤的发生学上来说,肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的,这种从“自己”到“非己”的过程往往会受到机体免疫系统的严密监视,被有效的免疫应答所清除。然而肿瘤细胞能够利用多种机制和途径抑制免疫细胞的活性,如阻断CD8+T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)对其识别和杀伤,甚至驯化免疫系统来促进其生长和转移,使肿瘤微环境中的免疫系统处于耐受状态,主要体现在肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞聚集、髓系抑制性细胞的比例异常升高、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面[1]。宿主免疫系统对肿瘤细胞的增殖、上皮间充质转化、侵袭、转移等各个环节均有重要影响。近年来由于肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的理论和技术快速发展和交叉渗透,随着对机体抗肿瘤免疫应答的深入了解,以及对肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤微环境的深入认识,肿瘤免疫治疗的新策略和新思路已得到进一步的研究和拓展,肿瘤的免疫疗法受到前所未有的重视,在实践中其体现出常规疗法所无可比拟的优势,如对患者器官的损伤小、治疗不良反应小、不易产生耐药、对残存肿瘤细胞的清除更加有效等。肿瘤免疫治疗的临床研究突飞猛进,2013年,Science杂志将肿瘤的免疫治疗列于十大科学突破的首位[2]。本文就当前恶性肿瘤免疫治疗领域中最受关注的治疗策略的研究进展与面临的挑战加以概括和评述。 1靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 T细胞的激活、发挥效应功能需要表面共刺激分子,如CD28等提供活化信号。相反,T细胞表面还有若干共抑制分子,当其和相应的配体结合后,传递的信号能够抑制T细胞活化,导致T细胞增殖、分泌细胞因子、杀伤肿瘤细胞的功能下调[3],以维持免疫的稳态,也被称为免疫检查点(immune check point)。肿瘤特异性T细胞表面往往高表达共抑制分子,因此处于失能状态。基于这一原理,可以采用共抑制分子(或配体)的单克隆抗体来阻断其信号,达到活化T细胞的目的。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡分子1及其配体(pro-grammed death1/programmed death-ligand1,PD-1/ PD-L1)是目前临床上此类单抗中最常用的靶向免疫检查点,并在恶性黑色素瘤等类型肿瘤的临床治疗中显示令人振奋的结果[3]。其中CTLA-4单抗ipilimumab已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤; · 5 · 实用肿瘤杂志2016年第31卷第1期DOI:10.13267/https://www.sodocs.net/doc/3217704140.html,ki.syzlzz.2016.01.003

肿瘤免疫治疗行业研究报告

目录 第一部分抗肿瘤药物免疫治疗 (2) 1.1 细胞因子:抗肿瘤辅助治疗主要手段 (2) 1.2 多肽类药物成国内主流抗肿瘤辅助用药 (3) 1.3 中药免疫治疗药物—国内抗肿瘤市场特色产品 (3) 1.4 免疫检查点抑制剂:免疫治疗未来核心所在 (3) 第二部分细胞治疗:肿瘤免疫治疗的第二途径 (5) 2.1 传统非特异性细胞治疗 (5) 2.2 特异性细胞治疗 (7) 第三部分PD-1:肿瘤免疫治疗的“新宠” (11) 3.1 PD-1抗体让免疫功能重启 (11) 3.2 并非对所有肿瘤都有效 (11) 3.3 综合免疫治疗将是未来方向 (12)

一、抗肿瘤药物免疫治疗 根据治疗方式对肿瘤细胞或组织是否具有特异性,我们将药物免疫治疗总体分为非特异性和特异性药物免疫治疗两部分。非特异性药物免疫治疗没有特别明确的免疫细胞靶点,是从整体上提高人体免疫力从而达到缓解肿瘤症状的药物,又称免疫调节剂;而特异性药物具有明确的靶点与机制,能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活。 由于对免疫力的良好调节功能,非特异性免疫药物早就被临床大规模使用,但不是作为肿瘤治疗的主要药物,只能在其他药物治疗或者治疗方法过程辅助使用的辅助用药。排除个例影响,以上非特异性免疫治疗药物都不具备治愈肿瘤的可能,只能起到延缓生命作用;第一个真正意义的免疫治疗药物是由施贵宝于2010年获批的Ipilimumab(Yervoy?),这也是第一个具有明确疗效的特异性免疫治疗药物,首次让医学界看到了治愈肿瘤的希望。 图:癌症病发数量 (一)细胞因子:抗肿瘤辅助治疗主要手段 细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白,通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应,调控免疫应答。常见的细胞因子有白细胞介素、集落刺激因子、干扰素和肿瘤坏死因子。 细胞因子抗肿瘤的原理主要为以下几点:1)直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长;2)通过激活机体免疫细胞(如NK细胞、肿瘤特异性细胞、T细胞等)

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