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20160715 外泌体这周有什么研究新进展?

20160715 | 外泌体这周有什么研究新进展?

小诺

欢迎关注我们永诺生物的每周外泌体研究进展盘点,往期回顾可回复“外泌体”进行查看,也可回复“20160715文献+邮箱”索取文献原文。

那么,这周,外泌体的研究又有了怎样的成果发表出来?我们一起来看看吧。

外泌体本周研究新进展

01通过神经元来源的血液外泌体的蛋白质组,预测轻度认知功能障碍向痴呆的转化

Prediction of conversion from mild cognitive impairment to dementia with neuronally derived blood exosome protein profile

期刊:ALZHEIMERS & DEMENTIA

影响因子:11.619

作者单位:加利福尼亚大学

文献简介

早前已有报道称血浆神经元来源的exo (NDE) 中阿尔茨海默病(AD) 相关的蛋白水平可作为预测轻度认知障碍(MCI)和AD的标志物。本文作者提取血浆中的exo,沉淀,用anti- L1CAM抗体富集神经元来源的exo,鉴定NDE的大小(Nanosight)和形状(TEM),提取NDE蛋白标志物进行ELISA定量。注射血浆NDE货物到正常小鼠体内,免疫组化检测致病可能性。

结果发现,与正常对照和稳定的MCI病人相比,AD和ADC ( MCI转变为AD )的病人的血浆NDE中P-T181-tau、

P-S396-tau、Ab1–42水平增加,而神经颗粒素(NRGN)和抑制元素1沉默转录因子(REST)减少。接受ADC病人的血浆NDE 注射后,小鼠海马体CA1区域的P-tau (PHF-1抗体)阴性细胞比注射CNC和稳定MCI病人NDE的小鼠增加了。

总的来说,本文通过血浆NDE中P-tau、Ab1–42、NRGN、REST水平的变化,准确预测MCI转化为AD。来自痴呆病人的血浆NDE具有tau聚合物,诱导正常小鼠的中枢神经系统出现类似AD的神经病理现象。

小诺看法

这项发现能用于鉴定即将出现的认知衰退,在演变成不可逆的痴呆前开展治疗,比现有的检测CSF的方法更快,而且微创。这也是第一次证明AD和MCI患者的血浆NDE可能在正常小鼠大脑中也传播tau tangle。但关于NDE能否真正应用于确诊痴呆,大家可以再做进一步的研究。

02皮动蛋白控制支肌动蛋白动力学,促进外泌体分泌

Cortactin promotes exosome secretion by controlling branched actin dynamics

期刊:Journal of Cell Biology

影响因子:8.717

作者单位:美国范德堡大学医学院

文献简介

科学家们目前对调控exo分泌的机制了解得还不是十分清楚。这篇文章证明了肌动蛋白细胞骨架调控蛋白皮动蛋白(actin cytoskeletal regulatory protein cortactin)促进exo的分泌。敲除和过表达癌细胞的皮动蛋白,分别会使exo分泌减少和增加,但并不改变exo里的货物。实时细胞成像显示皮动蛋白控制了多泡晚期内体(MVE)的转运和质膜锚定。皮动蛋白调控exo分泌,需要结合到支肌动蛋白核化的Arp2/3复合物,以及肌动蛋白微丝。

此外,皮动蛋白、Rab27a、皮动蛋白1b协调控制皮动蛋白肌动蛋白MVE锚定位点的稳定性和exo分泌。在功能方面,将纯化的exo添加到敲除皮动蛋白的细胞,可以挽救这些细胞在非血清依赖的生长和侵袭方面的缺陷。这项研究表明了皮动蛋白通过稳定皮动蛋白肌动蛋白富集的MVE的锚定位点,促进exo分泌。

小诺看法

JCB的文章一贯的数据详实。作者用了大量电镜、共聚焦、TIRF(全内反射荧光)实时细胞成像图向我们展示了皮动蛋白调控MVE和exo分泌的直接证据,令人信服。

03在原发性醛固酮增多症中,盐皮质激素改变外泌体的氯化钠协同转运蛋白丰度

In Primary Aldosteronism, Mineralocorticoids Influence Exosomal Sodium-Chloride Cotransporter Abundance 期刊:Journal of the American Society of Nephrology

影响因子:8.491

作者单位:昆士兰大学医学院

文献简介

远端肾小管钠潴留会引起高血压,噻嗪类敏感氯化钠协同转运蛋白(NCC)在这个过程中起着重要的作用。人类身上调控NCC的因子尚不明确,但是在动物模型中,醛固醇是一个强大的调控者,它很可能是通过血钾发挥作用的。这篇文章研究了盐皮质激素氟氢可的松对人尿液exo中的NCC、pNCC、WNK4、SPAK的丰度的影响。

作者从进行氟氢可的松抑制试验的25位患者的尿液样本中提取exo,用以诊断原发性醛固酮增多症。在测试过程中,NCC水平增加3.68倍,pNCC水平增加2.73倍。pNCC/NCC比降至48%。WNK4丰度增加3.23倍,但SPAK丰度并无显著变化。血钾浓度和pNCC、NCC、WNK4呈负相关。这些结果表明,盐皮质激素处理与NCC、pNCC、WNK4丰度快速增长相关,并可能是通过WNK通路实现的。以上作用可能是血钾的改变所带来的。

小诺看法

这是一篇短通讯,主要是临床样本的设置合理,很严谨,数据统计到位,能说明问题,分子验证实验不是很多。

04高效生产胞外囊泡,增强胞外囊泡肿瘤递送

Efficient production and enhanced tumor delivery of engineered extracellular vesicles

期刊:Biomaterials

影响因子:8.387

作者单位:美国国家癌症研究所

文献简介

鉴于胞外囊泡(EV)的生物特性,它们被视为治疗药物系统递送的“黑马”,例如递送细胞因子、化疗药物、siRNA和病毒载体。但是EV产量低,以及肝巨噬细胞会快速清除EV,限制了EV作为治疗载体的可能性。研究者使用中空纤维反应器,高效生产承载异二聚体细胞因子复合物白介素-15:白介素-15受体α、具生物活性的EV。反应器每mL培养基培养的EV量是传统细胞培养的40倍。生物物理分析和比较蛋白质组学表明反应器EV的产物多样化,而只有传统培养的EV提取物中存在血清蛋白污染。

研究者还鉴定了EV的单核细胞/巨噬细胞吸收受体SR-A,发现使用硫酸葡聚糖阻断小鼠体内的SR-A,能显著减少肝对EV的清除,增加肿瘤的累积物。这项研究,促进了EV作为治疗手段的发展。

小诺看法

这篇文章最特别的是用了中空纤维反应器培养细胞来获得大量的EV。相信大家都比较好奇这个反应器长什么样,请看下

图:

新鲜的培养基从缸筒(cartridge cylinder)泵入,培养基在培养筒的中空纤维(hollow fiber)中循环,同时在壁孔发生营养物/废物的交换。EV

就可以在缸筒的培养基中逐渐累积起来。

上周我们才报道了一篇对exo做修饰,用于医学纳米载体的文章(点击查看)。作者称这样得到的EV蛋白污染物还比传统培养少,还能大批量生产EV用于治疗应用,这确实很振奋人心。

05AHNAK帮助乳腺癌细胞产生胞外囊泡,增加邻近的成纤维细胞的运动性

AHNAK enables mammary carcinoma cells to produce extracellular vesicles that increase neighboring fibroblast cell motility.

期刊:Oncotarget

影响因子:5.008

作者单位:巴西圣保罗大学

文献简介

大家都知道胞外囊泡EV对肿瘤发展的作用,但背后的机制是怎么样的呢?目前却还不清除。在这篇文章中,作者研究了乳癌细胞和附近没有病变的乳腺成纤维细胞之间的囊泡通讯。无偏差的蛋白质组分析发现在整个蛋白质组中,超过1%的部分是出现在这些囊泡中的,其中成神经细胞分化相关的AHNAK和annexin A2蛋白丰度最高。

值得注意的是,作者发现从多肽数目上看,AHNAK是这些囊泡中最主要的组分,是它们的形成所必须的。除此以外,文中还提到癌细胞产生的囊泡能够促进受体成纤维细胞的迁移。这篇文章表明AHNAK让乳癌细胞能够产生和释放EV,引起周围成纤维细胞基质的突破,揭示了癌细胞和基质细胞之间的囊泡通讯促进肿瘤微环境癌症发展的基本机制。

小诺看法

这篇文章的研究思路比较具有代表性,结论也是囊泡通讯对肿瘤微环境的作用,但是主角是AHNAK,是之前在这方面没有报道过的蛋白,就能发表在5分的杂志了。

06在创伤愈合过程中,脐带间充质干细胞来源的外泌体miRNA抑制转化生长因子-β/SMAD2通路,阻遏肌成纤维细胞分化

Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomal MicroRNAs Suppress Myofibroblast Differentiation by Inhibiting the Transforming Growth Factor-β/SMAD2 Pathway During Wound Healing

期刊:Stem Cells Translational Medicine

影响因子:4.247

作者单位:第二军医大学附属长海医院

文献简介

成肌纤维细胞聚合物造成的过度疤痕,在皮肤创伤愈合过程中有着重要的临床意义。研究发现间充质干细胞(MSC)可以促进皮肤再生,但是不知道MSC对疤痕形成的作用。来自二军大的研究者发现脐带来源的MCS(uMSC)能减少疤痕的形成和皮肤缺陷小鼠的成肌纤维细胞累积物。研究者还发现这些功能主要依赖于uMSC来源的exo (uMSC-Exos),特别是exo里的miRNA。通过高通量RNA测序和功能分析,研究者证明富集miRNA (miR-21, -23a, -125b, -145)的uMSC-Exos在抑制成肌纤维细胞形成方面发挥重要的作用,且证明这是通过抑制转化生长因子-β2/SMAD2通路实现的。

最后,研究者阻断miRNA进入exo,发现这些特异的exo miRNA是体外及体内uMSC抑制成肌纤维细胞和抗疤痕所必须的。这篇文章揭示了exo miRNA在uMSC介导的治疗中的作用,表明uMSC来源的exo作为创伤愈合抑制疤痕形成的临床应用前景。

小诺看法

大家都说miRNA研究退热,但exo里的miRNA功能研究方兴未艾。无独有偶,上周的exo进展里也给大家介绍了一篇日本研究者关于exo对皮肤创伤愈合的促进作用,发表在Journal of Dermatological Science。但是咱们国内研究者的这项研究已经到了miRNA和通路研究部分,所以发表的点数也高些。

来源:永诺生物

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